Меню
Все темы
Мобильные элементы LINE1 не дают эмбриональным стволовым клеткам дедифференцироваться
Мобильные генетические элементы — небольшие участки ДНК, способные спонтанно перемещаться внутри генома, — принято считать потенциально опасными из-за риска нарушения функции генов. Однако некоторые мобильные элементы очень активны в период эмбрионального развития, что указывает на их важную роль в этом процессе. Исследование, опубликованное в Developmental Cell, показало, что мобильные элементы семейства LINE1 поддерживают нормальное состояние эмбриональных стволовых клеток человека, предотвращая их переход к более ранним стадиям дифференцировки.
Механизмы регуляции раннего эмбрионального развития человека остаются малоизученными. В частности, до сих пор не было известно, какие факторы препятствуют возвращению эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) человека в менее дифференцированное состояние, соответствующее более ранней стадии восьмиклеточного эмбриона. Многие исследования уже показали, что важную роль в раннем эмбриональном развитии мышей играет экспрессия мобильных элементов LINE1 (long interspersed nuclear element) — самого большого семейства мобильных элементов у млекопитающих.
Продолжая исследования в этом направлении, группа ученых из Канады и Китая проанализировала роль LINE1 в эмбриональном развитии человека. С помощью двух независимых способов — антисмысловых олигонуклеотидов или dCAS9 — исследователи провели нокдаун мРНК LINE1 в ЭСК человека, что привело к их переходу в состояние, соответствующее восьмиклеточному эмбриону. По данным секвенирования РНК единичных клеток, нокдаун LINE1 менял их транскрипционный профиль: экспрессия генов, специфичных для ЭСК, снижалась, но начинали экспрессироваться гены, типичные для стадии восьмиклеточного эмбриона. Более того, клетки с нокдауном LINE1 демонстрировали усиление экспрессии тех же генов, что и при подавлении факторов плюрипотентности (POU5F1 или SOX2). Эти данные подтвердили, что LINE1 играет важную роль в регуляции раннего эмбрионального развития человека, обеспечивая поддержание клеточной идентичности и предотвращая переход ЭСК к менее дифференцированному состоянию восьмиклеточного эмбриона.
Ученые обратили внимание, что многие гены, активность которых повышается при нокдауне LINE1, сосредоточены на 19 хромосоме, которая в ЭСК обогащена эпигенетической меткой неактивного хроматина H3K27me3. Одним из таких генов оказался белок группы Polycomb PRC2, который как раз распознает H3K27me3. Прямое ингибирование активности PRC2 запускало программу перехода ЭСК к состоянию восьмиклеточного эмбриона, вызывало схожие с ингибированием LINE1 транскрипционные изменения, включая апрегуляцию генов на 19 хромосоме, а также саму релокализацию 19 хромосомы из ядрышка.
Таким образом, LINE1 и PRC2 предотвращают откат ЭСК человека к состоянию восьмиклеточного эмбриона за счет поддержания H3K27me3-опосредованной репрессии генов и ядерной организации, в особенности 19 хромосомы, и играют важную роль в раннем эмбриональном развитии человека.
0
