Малярийный плазмодий проникает в эритроцит с помощью «парусного судна»

Заболеваемость малярией и смертность от нее напрямую связаны с тем, что малярийный плазмодий Plasmodium falciparum заражает эритроциты человека. Уже известно, что для проникновения в клетки плазмодий быстро формирует кольцеобразную структуру, которая закрепляется на мембране клетки-хозяина и формирует «вход» для попадания паразита внутрь. Однако принцип работы этой структуры не был ясен до конца, а изучать ее затруднительно, поскольку она разбирается сразу после выполнения своей функции. Авторы статьи в Cell описали строение основной повторяющейся единицы комплекса и спроектировали белок, способный связываться с одним из ее компонентов и подавлять инвазию.

Белковый комплекс выделили напрямую из мерозоитов P. falciparum, которым затормозили инвазию в момент, когда они уже прикрепились к эритроцитам. Для этого ученые обработали культуру цитохалазином-D, который ингибирует полимеризацию актина, но не нарушает прикрепление плазмодия к клетке. 

Очищенный образец проанализировали методом криоэлектронной микроскопии, по данным которой построили атомную модель большей части комплекса. Комплекс состоял из четырех белков — антигена апикальной мембраны 1 (AMA1) и белков шейки роптрий 2, 4 и 5 (RON2, RON4 и RON5) в соотношении 1:1:1:1. Его форму авторы сравнивают с парусной лодкой. 

Корпус лодки, образованный RON2, RON4 и RON5, локализуется непосредственно под мембраной эритроцита. Его переднюю половину, от «носа» до «кокпита», образует самый крупный компонент комплекса — белок RON2. «Мачта» состоит из трансмембранных спиралей этого же белка, связанных с внеклеточным AMA1 — «парусом», который взаимодействует с мембраной самого плазмодия. AMA1 содержит мотив «спираль-петля-спираль», который располагаеся вдоль основания «паруса» и удерживает его в открытом положении за счет гидрофобных взаимодействий с мембраной эритроцита. Авторы заключают, что интерфейс AMA1-RON2 обеспечивает надежность конструкции — примерно как гик, который подвижно крепится к мачте и удерживает растянутый на нем парус в нужном положении. 

Сформированный RON2 «кокпит» соединяет «корпус» и «мачту» и участвует в координации между RON4, направленным от «кокпита» к правому борту, RON5 и AMA1. «Корма» образована доменами белка RON5, которые также формировали «перо руля», то есть уходили глубже в цитозоль эритроцита.

Проанализировав строение комплекса подробнее, ученые пришли к выводу, что у RON2/4/5 имеется множество сходства с каноническими белками, участвующими в ремоделировании мембран. Ключевая особенность — наличие плотной поверхности из основных остатков, которая покрывает «палубу». 

Исследователи предположили, что белки RON непосредственно могут ремоделировать мембраны, и проверили это экспериментально. Они обработали липосомы пептидами спиралей RON2 с наибольшими гидрофобными моментами и подтвердили, что эти спирали могут деформировать мембрану. 

Взаимодействие комплекса AMA1 и RON2/4/5, то есть «паруса» со всем остальным судном, позволяет плазмодию прикрепиться к клетке хозяина и деформировать ее мембрану.
Credit:
Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.012 | CC BY-NC-ND

Наконец, авторы предложили блокировать инвазию, нарушив связывание AMA1 с RON2, то есть лишив лодку «паруса». Они применили рациональный дизайн белковых молекул, чтобы сконструировать белковый ингибитор связывания. Затем 10 лучших белков-кандидатов экспрессировали и тестировали in vitro. Наиболее перспективный вариант взаимодействовал с сайтом связывания RON2 в составе AMA1 и дозозависимо снижал инвазию плазмодия. При этом он не снижал жизнеспособность паразитов, то есть ингибировал инвазию напрямую, а не за счет токсичности. 

Таким образом, ученые описали белковую структуру, которая играет ключевую роль на первом этапе заражения клетки плазмодием. Понимание структуры и механизма действия обеспечивает возможность для вмешательства, которую авторы и продемонстрировали, сконструировав небольшой белок — ингибитор инвазии. 

Малярийный плазмодий не может заразить комаров с отредактированным геномом