Клетки острого миелоидного лейкоза повреждают легочную ткань через активацию воспаления

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это рак крови с плохим прогнозом выживаемости. При нем часто развивается острая дыхательная недостаточность, вызванная инфильтрацией легких опухолевыми клетками. Однако точные механизмы такого осложнения остаются неизученными, и это затрудняет подбор или разработку направленного лечения. Авторы статьи в Nature Immunology подробно картировали микроокружение легких при ОМЛ и описали воспалительное ремоделирование легочной ткани. Также они протестировали на мышиной модели терапевтические вмешательства, нацеленные на два провоспалительных сигнальных пути.

Сперва ученые провели опыты на животной модели, подсадив мышам клетки ОМЛ с мутацией TP53. Гистологический анализ легких подтвердил инфильтрацию, которая обнаружилась и в других моделях ОМЛ, в том числе при использовании ксенотрансплантатов, полученных от пациентов.

Чтобы оценить, как клетки ОМЛ влияют на целостность легочной ткани, авторы провели анализ проницаемости декстрана с флуоресцентной меткой. Они обнаружили, что декстран накапливался в легких мышей с лейкозом, но не контрольных животных. Его накопление положительно коррелировало со степенью инфильтрации клеток ОМЛ в ткань легких. 

Также исследователи выявили, что инфильтрация легких клетками ОМЛ сопровождалась ремоделированием сосудов. 

Затем авторы секвенировали РНК эндотелиальных клеток, выделенных из костного мозга и легких мышей с ОМЛ. Анализ дифференциальной экспрессии выявил активацию генов, связанных с воспалительным ответом (таких как Myd88, Ifngr1 или Stat3), и сниженную активность генов, ассоциированных с целостностью тканей.

Анализ плазмы крови мышей, у которых клетки ОМЛ проникли в легкие, выявил повышенные уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов. 

Далее ученые картировали микроокружение легкого при инфильтрации клетками ОМЛ, с помощью секвенирования РНК единичных клеток. Они выделили несколько ключевых компонентов микроокружения — эндотелиальный, эпителиальный, стромальный и опухолевый компартменты. Сравнение с контрольными мышами показало, что при инфильтрации ОМЛ происходит ремоделирование ткани —  в стромальном компартменте возросла доля миофибробластов и альвеолярных фибробластов. Также значительно снизились доли капиллярных аэроцитов (эндотелиальных клеток, участвующих в газообмене) и альвеолярных эпителиальных клеток AT1, а количество реснитчатых клеток, наоборот, увеличилось. 

Анализ функционального обогащения показал, что в опухолевом компартменте активировались воспалительные пути, а в стромальном — гены, связанные с гипоксией, активными формами кислорода и сигналами фактора некроза опухоли (TNF). В целом они формировали генную сигнатуру воспаления, которая воспроизводилась в других мышиных моделях ОМЛ. 

По результатам картирования ученые пришли к выводу, что ремоделирование тканей легкого, куда проникли клетки ОМЛ, сопровождается воспалением, повреждением ткани и фиброзом. 

Убедившись, что глюкокортикоиды снижают воспаление и количество ОМЛ в легочной ткани, авторы подробнее проанализировали сигнальные пути, активированные при инфильтрации опухолевых клеток в легкие. Среди них ученые выбрали две молекулы — галектин-9 и IL-33 — которые экспрессировались в пораженных ОМЛ легких как у модельных мышей, так и у пациентов. Подавление сигнала с помощью моноклональных антител к галектину-9 или рецептору IL-33 снижало инфильтрацию ОМЛ в легкие, а также смягчало фиброз. 

Полученные данные могут найти применение в клинической практике. Авторы подчеркивают, что дыхательная недостаточность развивается у пациентов с ОМЛ достаточно рано, и борьба с этим осложнением позволит выиграть время, чтобы противоопухолевая терапия оказала эффект.

Белок, который спасает клетки острого миелоидного лейкоза от Т-лимфоцитов, может стать мишенью для иммунотерапии