Тезаурус

Wnt/β-катениновый путь — канонический Wnt-сигнальный путь, связанный с β-катенином. Играет важную роль в эмбриогенезе, морфогенезе, обновлении и регенерации тканей, пролиферации и дифференцировке клеток. Нарушение Wnt/β-катенинового пути связано с развитием многих типов злокачественных опухолей.

Вкратце: при отсутствии Wnt-сигнала цитоплазматический β-катенин постоянно разрушается, а при воздействии на клетку белка Wnt β-катенин перестает разрушаться, накапливается в цитоплазме и мигрирует в ядро, где активирует экспрессию ряда генов.

При отсутствии Wnt-сигнала рецептор Frizzled (FZD) и корецептор LRP5/6 существуют в плазматической мембране раздельно, а в цитоплазме «комплекс разрушения» (destruction complex) фосфорилирует β-катенин, делая его мишенью для убиквитинирования E3-убиквитин-лигазой TrCP1/2, после чего β-катенин разрушается протеасомой. «Комплекс разрушения» (beta-catenin destruction complex, комплекс деградации β-катенина) состоит из аксина (Axin), белка аденоматозного полипоза толстой кишки (adenomatosis polyposis coli, APC), фосфатазы 2 (protein phosphatase 2A, PP2A), киназы гликогенсинтазы-3 (glycogen synthase kinase 3,GSK3) и казеинкиназы 1α (asein kinase 1α, CK1α). Аксин выполняет функцию каркаса, взаимодействуя с остальными членами комплекса.

Wnt-белки после секреции связываются с рецепторами FZD и LRP5/6, что приводит к образованию гетеродимера FZD-LRP5/6 и конформационным изменениям этих белков. Объединение рецепторов приводит к привлечению к цитоплазматическим частям молекул белка Dishevelled (Dvl). По одной из моделей далее образуется сложный рецепторный комплекс, именуемый сигналосомой. Связывание Dvl приводит к переходу аксина из «комплекса разрушения» в комплекс сигналосомы. И Dvl, и аксин содержат DIX-домены, способные к полимеризации по типу голова к хвосту. DIX-зависимая полимеризация аксина и Dishevelled необходима для их функционирования в «комплексе разрушения» и в сигналосоме соответственно. Полимеризация DIX доменов Dishevelled вызывает кластеризацию рецепторов Wnt. Полимеризация DIX доменов Dishevelled с DIX доменами аксина обеспечивает переход аксина из «комплекса разрушения» в комплекс сигналосомы. Кроме того, присоединение к рецепторам белка Dishevelled инициирует фосфорилирование специальных мотивов внутриклеточного хвоста LRP5/6. Фосфорилированные мотивы LRP5/6 действуют в качестве конкурентного ингибитора GSK3.

Выключение «комплекса разрушения» приводит к стабилизации цитоплазматического β-катенина и его транслокации в ядро. β-катенин является коактиватором семейства транскрипционных факторов TCF/LEF (T cell factor/lymphoid enhancer factor). В ядре β-катенин связывается с белками TCF/LEF и активирует экспрессию ряда целевых генов.