Анализ мастер-регуляторов транскрипции может помочь подобрать эффективный противоопухолевый препарат

На конференции «Клиническая диагностика и персонализированная медицина» завершает работу секция «Персонализированная медицина: клинические случаи и технологии». Один из участников, Наталья Сушенцева, биолог научно-исследовательской лаборатории трансляционной медицины СПб ГБУЗ «Городская больница № 40», выступила с докладом об эффективности терапии аденокарциомы кишечника в зависимости от ее молекулярного профиля (по ее собственным словам — о том, что было бы, если бы нас лечили машины).

Сушенцева отметила, что принятая сейчас парадигма лечения онкозаболеваний «от гена к лекарству» несовершенна, так как не дает информации о потенциально эффективной терапии при мутациях с негативным прогнозом ответа. Можно пойти другим путем, «снизу», а именно с транскриптома и сдвигов уровней экспрессии. Этот путь выбрала группа Сушенцевой в своем исследовании. Команда искала мастер-регуляторы транскрипции, которые могли бы вернуть патологическое воздействие транскрипционных факторов на метаболизм к норме.

Исследование охватило трех пациентов с колоректальным раком, близкими мутационными профилями опухолей и схожими исходными условиями. В 2018 году всем им была проведена операция и назначена терапия. При этом два пациента к настоящему времени скончались, а третий жив и отвечает на терапию, несмотря на изначально плохой прогноз. В поисках причин таких различий ученые секвенировали РНК опухолей и обратились к ПО для работы с транскриптомными данными. Анализ мастер-регуляторов транскрипции показал, что сработать могли бы совершенно не те препараты, которые были назначены исходя из мутационного профиля. В случае с выжившим пациентом программа поддержала выбор врачей.

По словам Сушенцевой, возможно, компьютер лечил бы нас лучше. Не исключено, что в будущем компьютерная диагностика будет играть большую роль в персонализации терапия.

После доклада возникла дискуссия о препаратах, назначенных пациентом. Один из слушателей предположил, что представленные данные о схемах терапии неполны.

Добавить в избранное

Вам будет интересно

05.06.2024
430
0

На ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии были представлены предварительные результаты фазы 1 клинических испытаний антитела FS222 для лечения рака. Наилучшие результаты получены у пациентов с метастатической меланомой.

FS222 — биспецифическое антитело, нацеленное на PD-L1 и CD137. В клиническое испытание включено 104 пациента с различными типами солидных опухолей; эти пациенты ранее получали от одного до семи курсов терапии. Предварительные результаты фазы 1 показали частичный или полный объективный ответ у пациентов с меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком яичников, трижды негативным раком молочной железы, липосаркомой и раком толстой кишки. Общая частота ответа для всех типов опухолей составила 17%, однако у пациентов с поздними стадиями меланомы, не ответивших на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета, этот показатель был значимо выше — 47,4%. Сдержать прогрессию опухоли удалось у 68,4% таких пациентов.

Побочные эффекты, сообщается в докладе, говорят о приемлемом профиле безопасности препарата. Кроме того, после лечения в опухолях увеличилось количество Т-клеток — на это указывают результаты биопсии, — что подтверждает активацию противоопухолевого иммунного ответа у пациентов.

04.06.2024
477
0

На ежегодной встрече Эндокринологического общества, прошедшей в понедельник в Бостоне, были представлены  результаты исследования, посвященного риску онкозаболеваний у женщин с ранней менопаузой. У некоторых женщин, у которых менопауза наступает рано — до 40 лет, — повышен риск рака молочной железы и яичников. Кроме того, у родственников этих женщин может быть повышен риск развития РМЖ, рака простаты и колоректального рака.

Ученые начали исследование с гипотезы о том, что при первичной недостаточности яичников — прекращении их функционирования в возрасте до 40 лет — может возникать предрасположенность к раку, связанному с гормонами. Проанализировав медицинские записи системы здравоохранения штата Юта за 1995–2021 годы, авторы исследования выявили 613 женщин с первичной недостаточностью яичников и 165 — с ранней менопаузой. Они обнаружили, что у женщин с ранней менопаузой в два раза выше риск развития рака груди и почти в четыре — рака яичников. Кроме того, у их родственников второй степени родства (тети, бабушки) риск РМЖ был повышен в 1,3 раза, колоректального рака — в 1,5. Родственники первой, второй и третьей степени родства были подвержены повышенному риску рака предстательной железы (в 1,3–1,6 раза).

Авторы исследования призывают женщин, у которых менопауза наступила рано, регулярно проходить обследование на РМЖ, особенно если у них есть родственники с онкозаболеваниями. Врачи общей практики и гинекологи также должны знать, что ранняя менопауза повышает риск развития ряда заболеваний, и одной из патологий, на которые следует обратить внимание, может быть рак молочной железы.

28.05.2024
456
0

AbelZeta Pharma (Китай) и AstraZeneca представят на конгрессе Американского общества клинической онкологии ASCO в начале июня CAR Т-клеточную терапию поздних стадий рака печени, которая вызвала ответ у 50% больных. Разрешенной CAR Т-терапии солидных опухолей пока не существует.

В исследовании участвовало 24 пациента, у 20 были внепеченочные метастазы; медианное количество линий терапии, которые они проходили ранее, — 3,5; 23 пациента получали ингибиторы контрольных точек иммунитета и ингибиторы тирозинкиназы. Эффективность лечения оценили для 22 человек. Размер опухоли снизился у 20, включая новообразования внепеченочной локализации; медианное уменьшение размера — 44% (от 3,4 до 94,4%). Ответ на лечение (objective response rate, ORR) составил 50%; в группе, получившей максимальную дозу, — 57,1% (у 4 из 7).

Мишенью терапии C-CAR031 является белок GPC3, который экспрессируется на поверхности клеток рака печени и практически отсутствует в здоровой ткани. Аутологичные Т-клетки, нацеленные на GPC3, экспрессируют также укороченный, без внутриклеточного домена, рецептор RII цитокина TGFβ (TGFβRII), который блокирует иммуносупрессивное действие этого цитокина в опухолевом микроокружении.

24.05.2024
419
0

Внутри отдельных видов существует корреляция между распространенностью рака и размером тела — так, распространенность рака увеличивается в зависимости от роста взрослого человека или размера тела собак. Однако между видами млекопитающих наблюдается обратная корреляция — более высокая масса тела связана с меньшим риском рака. Феномен называется парадоксом Пето. Исследователи из США опубликовали препринт статьи, в которой изучили, как потеря генов защищает крупных млекопитающих от онкозаболеваний.

Утрата генов может способствовать развитию фенотипических различий между видами. Проанализировав геномы 17 видов афротериев и неполнозубых, ученые обнаружили множество потерь генов у представителей класса Paenungulata: слонов, даманов и морских коров. Изначально они предполагали, что устойчивость слонов к раку может быть связана в том числе с потерей онкогенов, однако обнаружили иное. Утраченные гены были связаны с такими вариантами клеточной гибели, как некроптоз (MLKL и RIPK3) и пироптоз (AIM2, MEFV, NLRC4, NLRP1 и NLRP6). Исследователи заключили, что механизмы регуляции некроптоза и пироптоза в этих линиях либо крайне видоизменены, либо утрачены. В свою очередь, это может способствовать, с одной стороны, устойчивости к раку, а с другой — восприимчивости к инфекции патогенами.

10.04.2024
668
0

Новый подход к выявлению рака поджелудочной железы (РПЖ) на ранних стадиях представили сотрудники отделения молекулярной диагностики и экспериментальной терапии некоммерческого клинического центра City of Hope на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR).

Появление метастазов резко снижает пятилетнюю выживаемость пациентов с РПЖ, поэтому ранняя диагностика критически важна. Но симптомы этого заболевания неспецифичны, поджелудочную железу трудно пальпировать, а существующие биомаркеры, такие как гликопротеин CA19-9, на ранних стадиях недостаточно надежны. Метод жидкостной биопсии, предложенный докладчиками, основан на анализе экзосом — мембранных пузырьков, которые выделяют в кровь раковые и здоровые клетки. Исследователи идентифицировали в экзосомах из клеток РПЖ восемь характерных микроРНК и объединили их с пятью внеклеточными ДНК-маркерами, обнаруженными в крови пациентов.

При валидации на когортах пациентов и здоровых доноров из разных стран метод жидкостной биопсии выявил 93% случаев РПЖ в когорте из США, 91% случаев в южнокорейской когорте и 88% случаев в китайской когорте. Когда же полученную сигнатуру объединили с маркером CA19-9, тест выявил в когорте из США 97% случаев рака поджелудочной железы 1-2 стадии (без метастазов и с метастазами в ближайшие лимфоузлы).

Внеклеточные везикулы от А до Я: какими бывают, как и зачем их получают и исследуют