-
Biogen представила более подробные данные по адуканумабу
10.12.2019
10.12.2019
Biogen представила более подробные данные по адуканумабу
Компания Biogen 5 декабря на конгрессе по клиническим испытаниям препаратов для лечения болезни Альцгеймера
объяснила, почему подает заявку в FDA на регистрацию адуканумаба, кандидатного лекарства, которое таргетирует бета-амилоид, образующий бляшки. В 2015 году Biogen в партнерстве с Eisai (Токио) запустили два крупных клинических испытания с одинаковым дизайном,
ENGAGE и
EMERGE, в каждом из которых были протестированы две различные дозы адуканумаба против плацебо более чем у 1600 человек с ранней стадией болезни Альцгеймера и подтвержденным накоплением амилоида в мозге. В марте Biogen и Eisai сообщили, что
прекращают оба испытания из-за сомнений в эффективности; высказывалось мнение, что воздействие на амилоидные бляшки в принципе не останавливает прогрессирование заболевания. Однако
в октябре Biogen объявила, что препарат все-таки не бесполезен и компания планирует получить одобрение FDA.
В обоих исследованиях адуканумаб значительно уменьшил накопление амилоида, а в исследовании EMERGE в группе с высокими дозами когнитивные функции через 78 недель снизились значительно меньше, чем в группе плацебо. Однако в ENGAGE у группы с высокими дозами результат был несколько хуже, чем в группе плацебо. Саманта Бад Хэберляйн, глава отдела клинических разработок Biogen, сообщила, что теперь компания проанализировала более обширные данные. Различие в результатах двух испытаний, по ее словам, объясняется тем, что часть пациентов с генным вариантом APOE4 сначала получали низкую дозу из-за риска отека мозга, но позднее было установлено, что высокая доза безопасна и для них. Поскольку испытание ENGAGE началось раньше, в нем больше участников получало низкую дозу.
Недавние работы показали в том числе на молекулярном уровне, что воздействие тестостерона на развивающийся мозг ассоциировано с увеличением объема мозга, а эстрогены — с более высоким числом связей между нейронами. Аномальное воздействие половых стероидов (избыточное или недостаточное) приводило к нарушениям нейроразвития в животных моделях. Однако в пренатальный период уровень половых стероидов регулируется не непосредственно гонадами, а плацентой, которая у человека адаптирована к поддержанию высокого уровня половых стероидов. Также в плаценте и в мозге экспрессируется большое количество ароматазы — фермента, превращающего андрогены в эстрогены. В такой системе интенсивный синтез андрогенов будет способствовать развитию достаточно крупного мозга, а активность ароматазы приведет к высокому уровню эстрогенов, способствующих увеличению числа нейронных связей.
Более сложный и крупный мозг, в свою очередь, характерен для видов, способных к формированию комплексных социальных связей. Поэтому ученые заключают, что такие особенности плаценты и половых стероидов сыграли важную роль в эволюции человека как вида и привели к увеличению размера групп, снижению межгрупповой агрессии и эффективному выстраиванию разнообразных социальных отношений.
Давно известно, что в эмоциональной реакции на аверсивные (неприятные) и привлекательные стимулы участвуют клетки базолатеральной миндалины (BLA). Ее возбуждающие нейроны экспрессируют дофаминовые рецепторы D1 и D2. Они кодируются генами Drd1 и Drd2 соответственно, однако роль Drd1+
или Drd2+ нейронов BLA в эмоциональных реакциях была неизвестна. Ученые проанализировали эту роль на мышиной модели. Изначально они ожидали, что один тип нейронов будет связан с положительной реакцией на запах, а другой c негативной, но оказалось, что оба типа клеток могут обуславливать ту и другую реакцию в зависимости от их положения в нейронном контуре.
В экспериментах исследователи совместили оптогенетику и поведенческие методы, обучая мышей ассоциировать нейтральный запах с негативным стимулом (удар током по лапам). Выяснилось, что Drd1+
или Drd2+ нейроны формируют параллельные пути, каждый из которых вносит свой вклад в негативную ассоциацию с конкретным запахом. Теперь исследователи задаются вопросом, могут ли эти пути меняться у людей, страдающих тревожным расстройством, — базолатеральная миндалина также играет в нем ключевую роль, а аномальная реакция на запахи является одной из отличительных черт.
Авторы статьи в BMC Oral Health провели кросс-секционный анализ по данным Национального исследования здоровья и питания (NHANES, 2009–2012 годы). В него включили 15 018 участников средним возрастом около 42 лет. У них профилировали микробиом ротовой полости при помощи секвенирования генов 16S рибосомальной РНК. По этим данным ученые оценивали альфа- и бета-разнообразие микробного сообщества (видовое разнообразие в нем самом и по сравнению с другими микробиомами). Также исследователи оценили выраженность депрессивных симптомов у участников по шкале PHQ-9. Оказалось, что альфа-разнообразие отрицательно коррелировало с депрессией, то есть интенсивность депрессивных проявлений была связана с низким разнообразием микроорганизмов во рту. Механизмы, объясняющие такую связь, еще предстоит выявить.
Самок мышей иммобилизировали, вызывая у них сильный стресс. Через 30 минут после этого мышам вводили Осанетант (5 мг на кг), через шесть дней вырабатывали у них условный рефлекс в связи с переживанием страха, а еще через 24 часа проверяли, как мыши отреагируют на сигнал. Мыши, получившие препарат, реже замирали, что говорит о нарушении консолидации памяти о страхе.
Интересно, что в ранней работе самки мышей, не подвергавшиеся иммобилизации и получившие Осанетант, напротив, чаще замирали при сигнале, что говорит об усилении консолидации памяти о страхе. Авторы предположили, что иммобилизация — очень сильный стрессор, который вызывает нейронные изменения, не наблюдаемые, когда мыши вырабатывают условный рефлекс без предварительного воздействия стресса, и это может объяснить различный эффект препарата.