Коронавирус из Уханя: мониторинг, моделирование, разработка вакцины

Количественное определение IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2 проводится с помощью систем иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) китайской компании Mindray Medical для выявления антител IgG и IgM к SARS-CoV-2 на анализаторах той же компании. Регистрационное удостоверение Росздравнадзора выдано ООО «Миндрей Медикал Рус». Чувствительность метода по данным производителя составляет 96,26 %, а специфичность — 95,38%, говорится в документе.

Пробы на IgG считаются отрицательными при значениях концентрации менее 10,0 Ед/мл. Пробы на IgM — при значениях менее 1,0 Ед/мл. У пациентов, страдающих ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями, могут встречаться ложноположительные результаты тестов на IgM. При положительном результате по IgM и любом результате по IgG обязательна самоизоляция на срок не менее двух недель. При отрицательном результате по IgM и положительном по IgG — самоизоляция на две недели, если нет информации о ранее перенесенной новой коронавирусной инфекции. (Upd: последний пункт позднее был опровергнут.) Во всех случаях выявления антител к коронавирусу необходим также ПЦР-анализ на РНК SARS-CoV-2.

Научно-исследовательскому институту скорой помощи имени Н.В. Склифосовского ДЗМ (М.А. Годкову) поручено на постоянной основе проводить анализ эффективности ИХЛА-диагностики инфекции COVID-19.

документ

В группе телеграм-чатов независимых исследователей вакцин против коронавируса опубликованы предварительные результаты для вакцины «КовиВак», разработанной в Центре имени М.П. Чумакова. Иммунологическая эффективность оценена на основании 230 отзывов об определении антител IgG к белкам коронавируса с помощью коммерческих тест-систем; в этой группе сероконверсия (доля имеющих антитела) после 35 дня от первой дозы) не превышает 45%.

Одна из аккредитованных испытателями лабораторий определила вируснейтрализующую активность сывороток десяти вакцинированных. По результатам можно предположить, что сыворотки нейтрализуют штамм дельта, хотя и немного хуже, чем «уханьский», и что нейтрализующая активность коррелирует с содержанием антител к S-белку. У двоих вакцинированных без антител наблюдались признаки формирования Т-клеточного иммунитета.

Режим вакцинации «КовиВак-Спутник V» (11 отчетов) показал высокую иммунологическую эффективность, сопоставимую с вакцинацией «Спутником» переболевших. Авторы отчета предполагают, что В-клетки памяти формируются после вакцинацией «КовиВаком» даже при отсутствии детектируемых антител, и после бустерной дозы «Спутника» развивается вторичный иммунный ответ.

Авторы подчеркивают, что эти данные являются промежуточными и что иммунологическая эффективность может не отражать реальной эпидемиологической эффективности вакцины «КовиВак», которая будет определена в фазе 3 клинических исследований.

Немецкие ученые проанализировали образцы тканей 22 индивидов, погибших от COVID-19, и обнаружили РНК SARS-CoV-2 во множестве органов. Наибольшая вирусная нагрузка зарегистрирована в дыхательных путях; в меньшей концентрации вирус детектировался в почках, печени, сердце, мозгу и крови. Авторы отмечают, что в исследованной когорте осложнения на почки развивались даже у пациентов без хронических почечных заболеваний. Согласно данным из общедоступных баз, в клетках почек экспрессируются гены белков, ассоциированных с проникновением вируса в клетку: ACE2, TMPRSS2 и CTSL. Детальный анализ выявил РНК и белки SARS-CoV-2 во всех компартментах почек с преобладанием в клубочках. Почечный тропизм SARS-CoV-2 может быть причиной учащающихся сообщений о повреждениях почек у пациентов с COVID-19 не только в критическом, но и в менее сложных состояниях.

Испанские ученые проанализировали метатранскриптом биопленки с поверхности языка и определили микробные метаболические пути, связанные с галитозом — неприятным запахом изо рта. В исследовании приняли участие 83 человека. За неприятный запах изо рта отвечают летучие соединения серы. Ученые определили их содержание в выдохе испытуемых, а также оценили параметры, которые потенциально могут повлиять на их концентрацию: покрытие языка биопленкой, привычный уход за полостью рта, патологии ротовой полости, употребление в пищу молочных продуктов, острых приправ, лука и чеснока. По результатам статистического анализа, ни один из этих параметров не вносил значимого вклада в уровень летучих соединений серы.

У 40 из 83 участников взяли соскобы с поверхности языка для метатранскриптомного анализа. Оказалось, что с неприятным запахом изо рта связана активность бактерий родов Prevotella, Fusobacterium и Leptotrichia. У индивидов без неприятного запаха активны были Streptococcus, Veillonella и Rothia. В первом случае наблюдалась сверхэкспрессия генов, связанных с разложением цистеина до сероводорода, во втором случае чрезмерно экспрессировались гены, вовлеченные в биосинтез L-цистеина и L-гомоцистеина, а также в восстановление нитратов.

По мнению авторов, выявленные ими метаболические пути можно использовать для устранения неприятного запаха изо рта.

«Росздравнадзором зарегистрирована первая в России тест-система для определения двух мутаций, характерных для ”британского” штамма коронавируса SARS-CoV-2, методом полимеразной цепной реакции, — заявила руководитель Росздравнадзора Алла Самойлова. — Тест-система, разработанная на базе Национального исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова Минздрава России совместно с компанией “ДНК-технологии”, в ходе испытаний показала высокую эффективность и достоверность результатов. Разработка и вывод на рынок первой российской тест-системы для выявления “британского” штамма коронавируса является большим успехом российских ученых».

Номер регистрационного удостоверения новой тест-системы 2021/13603. Согласно госреестру медицинских изделий Росздравнадзора, мишенями для амплификации методом ОТ-ПЦР являются участки, содержащие характерные для линии В.1.1.7 мутации в генах ORF1ab и S-белка коронавируса.

Пятнадцатого февраля 2021 года сообщалось о регистрации российской тест-системы АмплиСенс® SARS-CoV-2-UK-IT, разработанной в ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора и выявляющей мутацию N501Y, характерную для линии B.1.1.7  (номер РУ 2021/13517). По-видимому, в этом наборе используется не ОТ-ПЦР, а изотермическая амплификация LAMP. Однако на данный момент информация о нем на сайте Росздравнадзора все еще не появилась.

Представители служб общественного здравоохранения США, врачи и исследователи обсуждают, следует ли добавить пороговое число циклов ПЦР (Ct) пациентов в результаты тестирования на SARS-CoV-2. Как отмечают сторонники добавления Ct к результатам тестов, появляется все больше доказательств в пользу того, что низкие значения Ct (означающие, что для выявления инфекции потребовалось малое количество циклов ПЦР, то есть концентрация вируса в образце высокая) связаны с более высоким риском серьезного заболевания и более высокой заразностью. Они утверждают, что значения Ct можно использовать для оценки вирусной нагрузки, а следовательно, для определения приоритетов людей при отслеживании контактов и для выводов о том, растет или уменьшается вспышка.

Их оппоненты напоминают, что значения Ct могут варьироваться от машины к машине, а также в разных образцах от одного и того же человека, так что полагаться на них не стоит. Тем не менее многие специалисты считают, что такая дополнительная информация может быть полезной.

Британские ученые выявили одобренные препараты, которые потенциально можно перенаправить на борьбу с SARS-CoV-2. Они провели скрининг 1 971 молекулы на клетках Vero и человеческих клеточных линиях с использованием инженерного варианта вируса с нанолюциферазной меткой (SARS-CoV-2-ΔOrf7a-NLuc). Активность нанолюциферазы служила маркером репликации SARS-CoV-2. Ученые определили 35 препаратов, которые снижали репликацию вируса при обработке клеток перед заражением. Размножение SARS-CoV-2 в уже инфицированных клетках эффективно сдерживали восемь лекарств: противомалярийный препарат амодиахин, антибиотик атоваквон, противотуберкулезный препарат бедаквилин, антигистаминное средство эбастин, ингибитор циклин-зависимой киназы LY2835219, блокатор кальциевых каналов манидипин, ингибитор деацетилаз гистонов панобиностат и витамин D3. Авторы подчеркивают, что эти препараты пока не тестировались на пациентах с COVID-19 и не являются альтернативой существующим схемам лечения и вакцинации. Работа опубликована в PLOS Pathogens.

Почти четверть экспресс-тестов на антигены, закупленных США, остались неиспользованными, пишет Wall Street Journal.

В конце сентября 2020 года бывший президент США Дональд Трамп объявил о закупке 150 миллионов экспресс-тестов на антигены SARS-CoV-2 для тестирования в месте оказания медицинской помощи BinaxNow COVID-19 Ag Card от Abbott Laboratories (подробнее о нем на PCR.news). Около трети этих тестов предназначалась домам престарелых и хосписам, а большую часть должны были отправить штатам для помощи в открытии школ.

Но опасения по поводу точности этих тестов, а также проблемы логистики ограничили их внедрение. Тридцать два миллиона тестов, отправленных штатам, так и не были использованы. Это подтверждает и декабрьский отчет Министерства здравоохранения и социальных служб США, согласно которому у 20 штатов осталась половина или даже больше из направленных им тестов.

Согласно Wall Street Journal, официальные представители власти штата говорят о трудностях введения тестов и о том, что некоторые школы отказывались от этих тестов, поскольку требовалось обучение для их использования.

В Новосибирске зарегистрировали новую тест-систему, сообщает стопкоронавирус.рф. Заявлено, что тест отличается высокой чувствительностью, а результат можно получить в течение 90 минут. По-видимому, речь идет о тесте от компании «Вектор-Бест» (согласно записи на сайте Росздравнадзора, дата регистрации 27.03.2020, регистрационный номер РЗН 2020/9896) — «РеалБест РНК SARS-CoV-2». Тест основан на ОТ-ПЦР-в реальном времени, включает положительный контрольный образец и готовую реакционную смесь. Производителем указан «Вектор-Бест».

Также на сайте Росздравнадзора есть данные о двух тест-системах, помимо разработанных в ГНЦ «Вектор»: «АмплиТест SARS-CoV-2» (РЗН 2020/9765, также ОТ-ПЦР в реальном времени, производители — ЦСП Минздрава России, ООО «ДНК-Технология ТС», АО «Генериум») и набор для выявления РНК коронавируса методом изотермической амплификации (РЗН 2020/9845), разработанный японской Mirai Genomics совместно с ООО «Генетические технологии» на базе казанского ООО «СмартЛайфКеа»; 100 000 таких тест-систем закупил департамент здравоохранения Москвы.

«По тест-системам: сегодня дополнительно развернуты производственные мощности. Одна из компаний запустила дополнительное производство до 50 тысяч тестов в день. Вчера получила регистрационное удостоверение Росздравнадзора еще одна компания, которая будет выпускать до 300 тысяч тестов в сутки... Мы не видим на сегодня дефицита в производственных мощностях», — сказал 28 марта министр здравоохранения РФ Михаил Мурашко.

В PLOS Medicine опубликованы результаты исследования REACT-1 (REal-time Assessment of Community Transmission-1), посвященного распространению коронавируса в Великобритании. Исследование проходило с июня 2020 года по январь 2021 года; за это время ученые провели ПЦР-тестирование для 1 147 370 добровольцев в возрасте от 5 лет и старше. SARS-CoV-2 обнаружился у 6 450 человек. Участников опрашивали о симптомах, проявившихся за неделю до тестирования. Положительные образцы с достаточно высокой вирусной нагрузкой секвенировали.

Полученные данные прошли статистическую обработку. Из 26 симптомов, вошедших в опрос, положительный результат ПЦР-теста предсказывали семь: потеря или нарушение обоняния, потеря или нарушения вкуса, жар, вновь возникший постоянный кашель, озноб, потеря аппетита и боли в мышцах. При сравнении SARS-CoV-2 дикого типа со штаммом B.1.1.7 оказалось, что при заражении B.1.1.7 большую предсказательную силу имеют кашель и боль в горле, для дикого типа же более предиктивным было нарушение обоняния. Авторы отмечают, что если возможность тестирования ограничена, важно использовать тесты наиболее эффективным образом. По их мнению, комбинацию из семи симптомов можно использовать для улучшения детекции COVID-19 в сообществах.

Исследователи одной из крупнейших некоммерческих медицинских организаций США Kaiser Permanente и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) проводят масштабное исследование безопасности вакцин, которое будет продолжаться два года.

Первые результаты, собранные по 26 июня 2021 года, опубликованы в JAMA. Состояние здоровья людей, привитых мРНК-вакцинами против COVID-19 (Pfizer, Moderna) в течение 21 дня после дозы 1 или 2, сравнивали с другими вакцинированными, у которых в те же календарные даты шел 22–42-й день после дозы 1 или 2, а также с невакцинированными. Общее количество вакцинированных составило 6,2 миллиона для первой дозы любой мРНК-вакцины и 5,7 миллиона для второй дозы.

В медицинских картах пациентов искали 23 потенциальных нарушения здоровья, в том числе энцефалит, миелит, судороги, синдром Гийена–Барре; сердечно-сосудистые нарушения (острый инфаркт миокарда, инсульт и тромбоэмболия легочной артерии), а также паралич Белла, аппендицит, анафилаксию и мультисистемный воспалительный синдром. Статистической значимой связи между вакциной и любым из этих состояний не обнаружено.

Дополнительное исследование выявило 34 случая миокардита и перикардита у пациентов от 12 до 39 лет; 85% из них — мужчины, 82% были госпитализированы (в среднем на один день), и почти все выздоровели к моменту подведения итогов. Авторы подсчитали, что в возрастной группе от 12 до 39 лет существует незначительное повышение риска — 6,3 дополнительных случая миокардита на миллион доз в течение первой недели после вакцинации. Отмечается, что риск миокардита от COVID-19 значительно выше.

Журнал Lancet опубликовал результаты исследования 191 китайского пациента с COVID-19. Показано, что шансы на летальный исход увеличиваются с возрастом (отношение шансов 1,10, доверительный интервал 95% 1,03–1,17, на каждый год; p = 0,0043), с более высокой оценкой органной недостаточности по шкале SOFA балл (5,65, 2,61–12,23; р <0,0001) и с концентрацией D-димера более 1 мкг/л (18,42, 2,64–128,55; р = 0,0033 ) при поступлении в больницу. На эти показатели авторы предлагают обращать внимание при прогнозировании риска.

Медианная продолжительность выделения вируса у выживших составила 20,0 дней, но у тех, кто умер в больнице, SARS-CoV-2 обнаруживался до самой смерти. Примечательно, что максимальная наблюдаемая продолжительность выделения вируса у выживших составила 37 дней.

Также 10 марта в Annals of Internal Medicine опубликована статья, авторы которой исследовали продолжительность инкубационного периода у китайских пациентов с COVID-19 за пределами провинции Хубэй (181 случай). Медианный инкубационный период — 5,1 дня (95% ДИ 4,5—5,8 дня), у 97,5% из тех, у кого появляются симптомы, это происходит в течение 11,5 дней (ДИ 8,2—15,6 дня) после заражения. С другой стороны, результаты, полученные в этой работе, говорят о том, что в 101 из каждых 10 000 случаев симптомы будут развиваться после 14 дней мониторинга или карантина.

Разработанное в Японии противогриппозное средство «Авиган» (фавипиравир) эффективно при лечении пациентов, инфицированных новым коронавирусом. (О начале клинических испытаний этого и других препаратов в Китае см. на PCR.news.) Фавипиравир — аналог нуклеозида, нацеленный на РНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирующий синтез РНК вируса.

Чжан Синьминь, директор Национального центра развития биотехнологий Китая, на пресс-конференции во вторник в Пекине сказал, что препарат признан эффективным. Испытания проводились в городах Ухань и Шэньчжэнь, и в них приняли участие соответственно 240 и 80 человек.

У пациентов из Шэньчжэня, получавших лекарство, медианное время до первого отрицательного теста на вирус составило 4 дня, в контрольной группе — 11 дней. Рентгеновские снимки подтвердили улучшение состояния легких примерно у 91% пациентов, которым давали лекарство, и у 62% контрольной группы.

18 марта в NEJM опубликованы данные рандомизированного контролируемого открытого исследования лопинавира/ритонавира в терапии COVID-19. У взрослых пациентов с тяжелой формой заболевания не было обнаружено никаких преимуществ по сравнению со стандартной терапией. Авторы не исключают возможности, что в других испытаниях результат может быть иным.

Вирус, вызывающий COVID-19, стабилен в течение нескольких часов или дней в аэрозолях и на различных поверхностях, согласно исследованию, опубликованному в The New England Journal of Medicine. Исследователи имитировали попадание вируса SARS-CoV-2 от зараженного человека на поверхности, например, при кашле или прикосновении к предметам, а затем выясняли, как долго он остается инфекционным. Жизнеспособный вирус обнаруживался в аэрозолях на протяжении трех часов, на меди до четырех часов, на картоне до 24 часов и до двух-трех дней— на пластике и нержавеющей стали. В исследовании стабильности точно такие же характеристики показал SARS-CoV-1, возбудитель атипичной пневмонии. Причиной того, что COVID-19 распространился гораздо шире, могут быть менее выраженные симптомы. В отличие от SARS-CoV-1, большинство вторичных случаев передачи вируса SARS-CoV-2, по-видимому, происходит не в медицинских учреждениях, а вне их. Тем не менее медицинские учреждения также уязвимы, отмечают авторы.

Авторы короткого сообщения в JAMA Otolaryngology – Head and Neck Surgery предупреждают о распространенной ошибке при взятии мазка, из-за которой тампон не достигает целевого участка и возникают ложноотрицательные результаты. То, что тампон с гибким стержнем необходимо направлять параллельно нёбу, отмечается во многих инструкциях, однако ошибка все еще встречается. «Часто предполагают, что траектория от ноздри к носоглотке проходит по спинке носа, вероятно, из-за внешнего вида носа. На самом деле правильная траектория — вдоль дна носа в направлении назад к уху ( рисунок). (…) Существует тенденция помещать тампон вверх в нос, где он может не только не попасть в намеченное место, но и быть неудобным для пациента, потому что тампон заклинивает в средней носовой раковине».

«Необходимо подчеркнуть три момента: угол траектории, глубину и ожидания пациентов, — говорится в сообщении. — Мазок должен располагаться под таким углом, чтобы быть близким к дну носа, а глубина, необходимая для достижения носоглотки, часто удивляет не-отоларингологов: около 9–10 см у взрослых. Для многих тампонов это означает, что они почти на всю длину вводятся в носовую полость, и только небольшая часть остается за пределами носа. И пациент, и оператор должны иметь правильные ожидания от процедуры: неудобство, но не сильная боль». Существенный дискомфорт означает, что проход закрыт, например, из-за искривления носовой перегородки, и нужно изменить направление тампона либо попытаться взять мазок из другой ноздри.

Рандомизированное контролируемое клиническое исследование среди 43 здоровых мужчин в возрасте от 50 до 72 лет впервые показало, что даже короткая программа оздоровления может существенно снизить биологический возраст, определяемый по часам метилирования. КИ проводил Исследовательский институт Хельфготта (США) при лабораторной поддержке Центра анализа генома Йельского университета, результаты независимо проанализированы в Университете Макгилла (Канада) и Национальном университете естественной медицины.

Восьминедельная программа исследования включала здоровую диету, оптимизацию сна, гимнастику и релаксацию с помощью дыхательных упражнений, а также прием пробиотиков и фитонутриентов; контрольная группа оздоровительную программу не проходила. У участников взяли образцы слюны и провели полногеномный анализ метилирования ДНК с использованием Illumina Methylation Epic Array. Эпигенетический возраст (DNAmAge) рассчитали с использованием онлайн-часов Стива Хорвата, одного из ведущих специалистов в этой области — Horvath DNAmAge. Около 60% сайтов CpG с возрастом теряют метилирование и 40% приобретают.

Здоровый образ жизни уменьшил DNAmAge на 3,23 года по сравнению с контролем (p = 0,018), сообщается в статье. Значимыми были также изменения биомаркеров крови — средних значений сывороточного 5-метилтетрагидрофолата, активной формы витамина В9 (плюс 15%, p = 0,004) и триглицеридов (минус 25%, p = 0,009).

В Москве создан комитет по борьбе с коронавирусом, в который вошли главврачи коронавирусных стационаров. Одно из его первых предложений — отказаться от разделения стационаров на коронавирусные и стационары для лечения пневмонии, сообщает московский оперштаб.

Медики предложили включить больницы для лечения коронавируса и пневмонии в единую систему, а также изменить маршрутизацию пациентов — если при помещении в стационар у пациента еще нет результатов теста, но выявляются КТ-признаки пневмонии-COVID 19, то его госпитализируют в стационар и ведут как больного с COVID-инфекцией.

Как рассказал Денис Проценко, главврач больницы в Коммунарке, где находятся пациенты с коронавирусом, точность существующих тестов для выявления COVID-19, применяемых при постановке диагноза пациентам с симптомами или контактным лицам, составляет 70–80 %. Ключевую роль, по его словам, играет оценка клинической картины в сочетании с данными компьютерной томографии или рентгена.

«На практике мы уже работаем по новому алгоритму. Скорая везет к нам пациентов с пневмонией и без результатов тестов на коронавирус. При поступлении, на основании результатов КТ, характерной клиники мы уже можем заподозрить коронавирус», - комментирует директор НИИ имени Склифосовского Сергей Петриков.

ГКБ №52, которая несколько месяцев принимала больных с пневмонией, также теперь станет новым коронавирусным стационаром.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в мае 2019 года одобрило препарат для генной терапии Zolgensma для лечения детей в возрасте до двух лет со спинальной мышечной атрофией. Цена препарата — $ 2,1 млн. за дозу. Новые испытания должны продемонстрировать, что Zolgensma можен быть назначена и детям в возрасте до пяти лет. Однако, по сообщению Wall Street Journal, компания объявила, что у приматов, получавших Zolgensma в виде инъекции в позвоночник, наблюдалось воспаление нервных клеток и в некоторых случаях их дегенерация. (В виде спинальной инъекции препарат получают также пациенты старшего возраста, младшие пациенты — внутривенно.) Поэтому испытания частично приостановлены. Вероятно, это временная задержка, поскольку ни у одного из детей не наблюдалось такого эффекта. 

Разработка Zolgensma ранее оказалась в центре скандала из-за манипулирования данными во время тестирования.

Чарльз Либер, известный химик из Гарвардского университета, арестован федеральными агентами США. Его обвинили в предоставлении ложных сведений правительственным агентствам о его участии в китайской программе «Тысяча талантов» и о работе в Уханьском технологическом университете (WUT). В частности, его обвиняют в том, что он скрыл свои финансовые отношения с этими организациями от американских властей, работо- и грантодателей (среди последних — Национальные институты здоровья, NIH, и Министерство обороны). Подробности дела изложены в заявлении федерального агента и сообщении министерства юстиции.

В экономическом шпионаже и передаче интеллектуальной собственности Либера не обвиняют. Однако в сообщении фигурируют огромные суммы, которые ученый получал от китайской стороны. Так, с 2011 года он получил финансирование, эквивалентное 1,5 млн. долларов США для создания лаборатории в Ухане, а также получал 150 000 долларов США в год на «расходы на проживание» и зарплату до 50 000 долларов США в месяц.

Профессор Либер известен своими работами с наноматериалами и по созданию биосенсоров.

С 4 марта по 8 апреля 2021 г. было проведено общенациональное исследование среди граждан Республики Сан-Марино в возрасте 18–89 лет, получивших одну или две дозы Sputnik V. Вакцинированные отвечали на вопросы о побочных эффектах. Средний возраст 2558 участников составил 66 ± 14 лет. Среди вакцинированных были люди с тяжелыми и хроническими заболеваниями (см. таблицу 2 в статье).

Частота побочных эффектов после первой дозы составила 53,3%; системные реакции, то есть те, что затрагивают весь организм, а не только место инъекции, например, повышенная температура, отмечены в 42,2% случаев. После второй дозы — 66,8% (системные реакции 50,4%). В целом 76,0% реципиентов, получивших две дозы, сообщили о тех или иных побочных эффектах. Наиболее частыми были боль в месте укола, астения, головная боль и боль в суставах.

Тяжелыми назвали реакции на вакцину 2,1%. Среди них 10 человек действительно были направлены в отделение неотложной медицинской помощи. Одному из них, с множественными аллергиями в анамнезе, потребовалось медикаментозное лечение (ларингоспазм, сыпь в груди, сильная головная боль и сильная боль в суставах). У другого был обморок, причем обмороки случались и ранее. Остальные 8 человек поступили с жалобами на парестезию верхних конечностей, сухость во рту, межреберные боли, но со стабильными жизненно важными показателями. Их лечили противотревожными препаратами и отправили домой.

Среди пациентов в возрасте 60–89 лет (1021 человек) частота побочных эффектов составила 70,0%, при этом 53,0% описали системные реакции, а 0,8% сообщили о тяжелых симптомах.