Левилимаб успешно применяется при цитокиновом шторме, вызванном коронавирусной пневмонией

Эктодермальные дисплазии — наследственные заболевания, которые сопровождаются выраженными изменениями внешности (отсутствие зубов, их неправильная форма, редкие волосы, нарушения работы потовых желез и т.д.). Из-за редкости этих заболеваний формирование выборки пациентов затруднено. Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова собрали самую крупную в мире выборку пациентов с гипогидротической эктодермальной дисплазией — 261 человек (196 мужчин и 65 женщин).

Наследование гипогидротической эктодермальной дисплазии может быть как Х-сцепленным, так и аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным. Большой размер выборки позволил комплексно охарактеризовать эту группу заболеваний и разработать оптимальный алгоритм их молекулярной диагностики.

Патогенные варианты были обнаружены у 183 пациентов: у 155 — в гене EDA, расположенном в Х-хромосоме, у 16 — в гене WNT10A, у 12 — в гене EDAR. Авторы исследования выявили 46 новых, ранее неизвестных вариантов в генах гипогидротических эктодермальных дисплазий и доказали, что именно они приводят к болезни. Также они установили, что 28,8% всех вариантов в гене EDA возникают у пациентов de novo.

Для Х-сцепленной, EDA-ассоциированной формы заболевания разрабатывается таргетная терапия, поэтому ее своевременная диагностика приобретает особую важность. Препарат ER004 сейчас проходит клинические исследования. Он вводится внутриутробно во время беременности и заменяет затронутый мутацией белок, запуская нормальное развитие потовых желез, зубов и волос. «Критериями включения матери в исследование выступает наличие подтвержденной беременности сроком не более 23 недель и молекулярно-генетически подтвержденный статус носительницы патогенного варианта гена EDA», — рассказала научный сотрудник центра коллективного пользования «Геном» МГНЦ Валерия Ковальская.

Исследование выполнено в рамках темы госзадания Министерства науки и высшего образования РФ «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».

Авторы статьи в Environmental Research показали, что воздействие дорожного шума в ночное время связано с изменениями уровня холестерина и липидных метаболитов в крови у взрослых. Шум громкостью 55 децибел (дБ) и выше был достоверно связан с ростом уровней 20 метаболитов. Так, повышались концентрации общего холестерина, ЛПНП, ненасыщенных жирных кислот и мембранных липидов. Эффекты становились более выраженными по мере нарастания уровня шума.

Исследователи проанализировали данные 272 229 человек 31 года и старше из трех крупных европейских когорт: UK Biobank, Роттердамского исследования и Northern Finland Birth Cohort 1966. Шум от дорожного движения в ночное время оценивали по адресу проживания с использованием национальных карт шума. Образцы крови были проанализированы методом ядерного магнитного резонанса для количественной оценки 155 метаболических биомаркеров.

Ранние работы связали дорожный шум с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом, но механизм был неясен. Новое исследование помогает восполнить этот пробел, показывая, что воздействие шума связано с изменениями в метаболических путях задолго до развития заболевания.

Ученые из Гавайского университета и коллабораторы показали, что почти все виды лесных птиц на Гавайях могут быть переносчиками птичьей малярии. Даже птицы с очень низкой паразитической нагрузкой могли передавать болезнь комарам. Это помогает объяснить, почему болезнь присутствует практически везде, где на островах можно встретить комаров. Это заболевание, вызываемое паразитом Plasmodium relictum, является основной причиной сокращения популяции и вымирания коренных гавайских птиц. Птичья малярия повреждает эритроциты, что часто приводит к анемии, органной недостаточности, снижению выживаемости и у некоторых видов к смерти. Исследователи обнаружили, что и интродуцированные, и местные птицы могут способствовать распространению паразита. Кроме того, поскольку отдельные птицы могут быть носителями хронической птичьей малярии в течение нескольких месяцев или лет, исследователи предположили, что именно этот длительный период низкой или умеренной заразности птиц является основной причиной передачи заболевания. Подробнее.

Тревожные расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и фобии, встречаются у каждого четвертого человека. Часто они начинаются в раннем возрасте и сохраняются годами. В рамках крупнейшего на сегодняшний день полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) международная группа исследователей проанализировала генетические данные 122 341 человека с диагнозом тяжелого тревожного расстройства и 729 881 человека из контрольной группы. Исследователи выявили 58 независимых генетических вариантов, которые могут влиять на функцию 66 генов, связанных с реакцией мозга на стресс и угрозу. Исследователи подчеркивают, что тревожные расстройства обусловлены не одним «геном тревожности», а большим количеством генетических вариантов, распределенных по всему геному. Они обнаружили значительное генетическое сходство между тревожными расстройствами и другими чертами, включая депрессию, невротизм, посттравматическое стрессовое расстройство и попытки самоубийства. Примечательно, что исследование выявило гены, участвующие в ГАМК-эргической передаче сигналов. ГАМК уже является мишенью для нескольких существующих противотревожных препаратов. Подробнее.

В последние годы многие СМИ и непрофессиональные диетологи подчеркивают опасность чрезмерного потребления углеводов. Хотя диета с высоким содержанием углеводов может быть вредной, потребление слишком большого количества жиров может привести к еще большим проблемам со здоровьем, согласно исследованию на мышах, проведенному учеными из Университета штата Пенсильвания и коллабораторами. Мыши получали одну из четырех диет — с высоким содержанием углеводов, с высоким содержанием жиров, кетогенную или стандартный корм. У мышей с нормальным весом кетодиета приводила к увеличению веса, нарушению усвоения глюкозы, нарушению липидного баланса в организме и усилению воспаления и отложения жира в печени. Диета с высоким содержанием жиров также приводила к увеличению веса и другим проблемам со здоровьем, не наблюдавшимся у мышей на рационе с высоким содержанием углеводов. Таким образом, диеты с высоким содержанием жиров и кетодиета способствовали ожирению: вес мышей, получавших эти диеты, удвоился за 16 недель исследования. Мыши на контрольной диете увеличили вес примерно на 10% — нормальный показатель для мышей этого возраста — несмотря на то, что все мыши в исследовании потребляли примерно одинаковое количество калорий. Кроме того, диеты с высоким содержанием жиров и кетодиета ухудшили толерантность к глюкозе и нарушили функцию печени. Повреждение печени и повышение уровня сахара в крови наблюдались уже через две недели после начала обеих диет. Подробнее.

Согласно результатам крупного исследования, опубликованного в журнале The Lancet, люди с ожирением подвергаются на 70% большему риску госпитализации или смерти от инфекции, чем люди с нормальным весом. Ожирение может повышать риск развития многих инфекционных заболеваний, от гриппа и COVID-19 до желудочно-кишечных инфекций и инфекций мочевыводящих путей, и авторы обнаружили, что чем выше индекс массы тела (ИМТ), тем выше риск. Исследователи изучили данные более чем 540 000 человек из Великобритании и Финляндии. В работе были использованы данные о 925 бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекционных заболеваниях. Для большинства заболеваний, включая грипп, COVID-19, пневмонию, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и инфекции нижних дыхательных путей, было установлено, что люди с ожирением чаще попадают в больницу или умирают, чем люди со здоровым ИМТ. Однако ожирение, по-видимому, не увеличивает риск тяжелого течения ВИЧ-инфекции или туберкулеза. Связь с тяжелыми инфекциями не может быть объяснена хроническими заболеваниями, ассоциированными с ожирением, а также не объяснялась факторами образа жизни, такими как физическая активность. Подробнее.

Чтобы оглушить добычу и сражаться друг с другом за партнеров и территорию, креветки-щелкуны выпускают высокоскоростные струи воды, которые вызывают сверхзвуковые ударные волны. Но как эти членистоногие защищаются от силы создаваемых ими взрывов? Как выяснилось, подобно профессиональным футболистам, креветки-щелкуны защищают свой мозг и глаза от сотрясений мозга с помощью защитных «шлемов», согласно исследованию, опубликованному в Journal of the Royal Society Interface. Исследователи обнаружили, что у креветок-щелкунов в состоаве экзоскелета есть прозрачные капюшоны, которые смягчают удары. Чтобы подтвердить эффективность этих скелетных «шлемов», авторы собрали креветок и измерили механические свойства капюшонов и целых твердых панцирей креветок. Они обнаружили, что структура в виде капюшона менее жесткая, чем остальной панцирь, и это позволяет ей эффективнее рассеивать удар. Затем они смоделировали воздействие ударной волны на компьютерной модели креветок, что подтвердило защитный эффект «шлемов». Эти капюшоны представляют собой первую в истории биологическую броню, защищающую животное от травм головного мозга, вызванных ударной волной. Подробнее. 

Направленная вставка крупных фрагментов ДНК в геном остается нерешенной задачей генного редактирования. Недавно было показано, что с помощью сериновых рекомбиназ семейства IS110 («мостиковые рекомбиназы») можно редактировать протяженные участки генома. Теперь в Science вышла статья, посвященная применению мостиковой рекомбиназы для редактирования генома в клетках человека. Руководитель исследования — Мартин Йинек, соавтор знаменитой нобелевской статьи Дженнифер Дудны и Эмманюэль Шарпантье про CRISPR-Cas9. 

Вдохновившись первоначальным открытием мостиковых рекомбиназ, авторы статьи создали на их основе систему редактирования генома млекопитающих. Они использовали рекомбиназу ISCro4 из Citrobacter rodentium, которая обладала высокой активностью в клетках человека. Ученые разделили гидовые «мостиковые» РНК на отдельные петли связывания с таргетной и донорной ДНК (конструкция получила название split-bridge). 

Полученная система обеспечивала безопасную вставку участков длиной в несколько килобаз, а также направленные делеции и инверсии в известных локусах, связанных с заболеваниями. Ученые добились контролируемого внесения хромосомных делеций протяженностью до 1,6 килобаз, инверсий — до 800 пар нуклеотидов; частота рекомбинации в этих случаях превышала 10%. Длина направленных вставок, протестированных авторами, составила до 3,5 килобаз, а эффективность — более 6%. (Для сравнения — прайм-редактирование обеспечивает вставки в несколько десятков пар нуклеотидов, его модифицированные варианты — в несколько сотен.) Исследователи уточняют: они не оценивали максимальные размеры участка, который можно отредактировать с помощью ISCro4, но предполагают, что система сможет обеспечить перестройки генома до нескольких мегабаз. Авторы работы также охарактеризовали специфичность редактирования и нецелевую активность. Они пришли к выводу, что ISCro4 — перспективная основа для создания нового поколения инструментов геномного редактирования.

Риск болезни Альцгеймера в пожилом возрасте в большой степени зависит от генотипа по гену аполилипопротеина Е (APOE); у носителей аллеля APOE4 риск выше, чем у носителей других аллелей. Исследователи из Российского центра неврологии и нейронаук, Института общей генетики РАН, Центра генетики и наук о жизни «Сириус» и их соавторы показали, что на степень этого риска влияет эпигенетический фактор — метилирование в промоторе гена ELOVL2. Результаты были представлены на конференции Alzheimer’s Association.

Метилирование промотора ELOVL2 — один из эпигенетических показателей возраста. Этот ген участвует в продукции длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, которые вовлечены в регуляцию синаптической пластичности и интеграцию белого вещества мозга.

Авторы исследовали 75 добровольцев без признаков деменции в возрасте от 20 до 84 лет, в клетках крови которых измеряли уровень метилирования промотора ELOVL2. С испытуемыми проводили нейрофизиологический эксперимент по методике «парадигмы необычного стимула» (oddball paradigm) — регистрировали электрический ответ мозга на стимул, отличающийся от других, в серии повторяющихся стандартных стимулов. Реакция на необычный стимул состоит в появлении определенного компонента (Р3) в составе вызванного потенциала. Этот тест часто используют для оценки такой когнитивной функции, как принятие решений. Кроме того, у испытуемых оценивали вербальную память по тесту Лурия (Luria Memory Words Test).

Оказалось, что временная задержка появления компонента Р3 положительно коррелирует с метилированием ELOVL2, причем корреляция более выражена у носителей аллеля APOE4, чем у неносителей. Также обнаружилась корреляция между метилированием ELOVL2 и вербальной памятью, но только у носителей APOE4. Задержка Р3 компонента обратно коррелировала с вербальной памятью, и эта зависимость была выше у носителей APOE4.

Исследователи пришли к выводу, что при возрастном метилировании промотора ELOVL2 нарушение липидного метаболизма, приводящее к синаптической дисфункции и нарушению интеграции белого вещества мозга, усугубляет негативное влияние варианта APOE4 на когнитивные функции, вносит вклад в снижение вербальной памяти и увеличивает риск болезни Альцгеймера.