Вариант коронавируса XDV.1 в Китае распространяется все шире

Новости о разработке генной терапии AMT-130 для замедления прогрессирования болезни Гентингтона от uniQure попали в наши Итоги 2025 года. Уже тогда было известно, что у компании возникли проблемы с получением лицензии на производство биологических препаратов от FDA, несмотря на впечатляющие результаты клинических испытаний. Действительно, по итогам формальной встречи типа А, прошедшей в январе 2026 года, FDA заявило, что данных фазы I/II КИ недостаточно для обоснования заявки на регистрацию AMT-130. Проблема во внешнем контроле, то есть в отсутствии подгруппы, получавшей плацебо. FDA настоятельно рекомендовало компании uniQure провести проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование с контрольной группой, получающей плацебо-хирургическое вмешательство (препарат вводят через микрокатетер в два участка мозга в течение 12–20 часов).

Это решение FDA вызвало активную полемику и, возможно, сыграло роль в отставке Виная Прасада (подробнее — в бизнес-среде). 

Компания не хочет проводить такое испытание и, по-видимому, была удивлена таким решением. В чем же проблема, кроме дополнительных материальных и временных трат? Пока за получившими плацебо пациентами будут наблюдать, болезнь может прогрессировать настолько, что лечение настоящим препаратом станет невозможным. uniQure планирует организовать с FDA встречу типа B позже в этом году, что является следующим шагом к открытию спора с агентством. 

Моноклональные антитела считаются чрезвычайно специфичными и широко применяются в клинике. За последние 20 лет было одобрено более 130 таких препаратов. Однако появляется все больше свидетельств того, что для некоторых из клинических антител характерна олигоспецифичность, то есть способность взаимодействовать с несколькими не связанными друг с другом антигенами, в том числе человеческими. Скрининг на такую активность при разработке затруднен, так как требует системы, позволяющей исследовать связывание между антителом и тысячами уникальных внеклеточных белков или белковых доменов, которые могут встречаться in vivo. Исследователи из США, в том числе сотрудники компании Adimab LLC, занимающейся поиском и модификацией антител, проверили, как часто встречается олигоспецифичность среди клинических антител. 

Нецелевое связывание 174 одобренных FDA и находящихся на стадии клинических испытаний моноклональных антител анализировали методом быстрого профилирования внеклеточных антигенов (rapid extracellular antigen profiling, REAP). Это система скрининга на основе дрожжевого дисплея, разработанная лабораторией Ring, которая позволяет анализировать взаимодействие антител с более 6000 внеклеточных белков и белковых доменов человека. В результате у 28% моноклональных антител было выявлено нецелевое связывание. В одном случае было показано, что нецелевой сайт перекрывается с сайтом связывания рецептора и лиганда, то есть существует вероятность нарушения нормального биологического сигналинга. По мнению авторов, кроссреактивность антител может объясняться структурным сходством эпитопов или их физико-химическими свойствами (заряд, гидрофобность).

Нецелевое связывание было выявлено у танезумаба, который рассматривается в качестве обезболивающего средства при остеоартрите. Авторы внесли небольшие изменения в вариабельные домены этого антитела, что повысило его специфичность. Согласно пресс-релизу, для новых классов терапевтических средств, включая биспецифические антитела, CAR-T-клеточную терапию и конъюгаты антител с лекарственными препаратами, кроссреактивность может быть сопряжена с особым риском, поскольку даже низкоаффинное нецелевое связывание способно инициировать сильную биологическую активность, включая незапланированную гибель клеток или активацию биологических путей. Оценка кроссреактивности на уровне протеома в ходе разработки позволит вовремя выявлять проблемы и устранить их, однако методы in silico пока не способны точно предсказать специфичность.

Старческая хрупкость — это совокупность большого количества возрастных синдромов и состояний, сокращающих продолжительность здоровой жизни у пожилых людей. Для ее лечения пока не существует эффективных методов. В Cell Stem Cell опубликованы результаты клинического исследования мезенхимальных стволовых клеток для борьбы с хрупкостью пожилых людей.

В ходе фазы 2b рандомизированного КИ тестировали различные дозы лароместроцела — препарата аллогенных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека. Всего 148 пожилым людям с синдромом хрупкости вводили лароместроцел, а через шесть и девять месяцев оценивали, как они переносят физические нагрузки, в шестиминутном тесте ходьбы. Инфузия приводила к клинически значимому улучшению результатов по сравнению с плацебо: через полгода пройденная за шесть минут дистанция возросла на 41,3 метра, через девять месяцев — на 63,4 метра. Это изменение коррелировало с улучшением оценки физической функции по шкале PROMIS, которая измеряет способность человека самостоятельно выполнять различные повседневные действия. 

Авторы исследования также предложили потенциальный биомаркер ответа на лароместроцел. Более высокие дозы препарата коррелировали со снижением уровня  растворимой тирозинкиназы TIE2 в крови. Таким образом, терапия мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга — перспективный подход для того, чтобы улучшить качество жизни людей с гипомобильностью и другими признаками старческой хрупкости.

В округах США, расположенных ближе к действующим атомным электростанциям (АЭС), наблюдается более высокий уровень смертности от рака, чем в округах, удаленных от них, показали американские исследователи. Это первое в XXI веке исследование, анализирующее связь между близостью к АЭС и смертностью от рака на всей территории США. Авторы подчеркивают, что полученных результатов недостаточно для установления причинно-следственной связи.

Ранее подобные исследования уже проводились, но дали противоречивые результаты. В США обычно анализировалась какая-то одна АЭС и окружающие ее сообщества. В этот раз авторы работы собирали данные на территории всей страны с 2000 по 2018 год. Они использовали статистические модели, чтобы учесть влияние всех окружающих АЭС. Авторы учитывали такие характеристики округов, как уровень образования жителей, средний доход семей, этнический состав, средние температуры и уровни влажности, курение, ИМТ жителей и расстояние до ближайшей больницы.

Исследователи подсчитали, что за период исследования примерно 115 000 смертей от рака в США (или около 6400 смертей в год) были связаны с близостью к АЭС. Наиболее сильная связь наблюдалась среди пожилых людей. «Наше исследование говорит о том, что проживание вблизи АЭС может нести измеримый риск развития рака, который уменьшается с расстоянием, — сказал Петрос Кутракис, профессор Гарвардской школы общественного здравоохранения Т.Х. Чана и последний автор статьи. — Мы рекомендуем провести больше исследований, посвященных проблеме АЭС и их влиянию на здоровье, особенно в то время, когда атомная энергетика позиционируется как экологически чистое решение проблемы изменения климата».

Несколько лет назад исследователи из США показали, что у упражняющихся мышей в печени вырабатывается фермент GPLD1, который омолаживает мозг. Однако сам GPLD1 не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так что механизм его действия оставался загадкой.

В новой работе авторы посмотрели, что GPLD1 делает лучше всего. Лучше всего этот фермент «срезает» белки с поверхности клеток. Они нашли его мишень на ГЭБ — это оказался белок TNAP. По мере старения мыши TNAP накапливается в клетках сосудов мозга, ослабляя ГЭБ и повышая его проницаемость. Вредные для мозга молекулы могут проникнуть через такой барьер. Генетически модифицированные мыши с оверэкспрессией TNAP в ГЭБ испытывали проблемы с памятью и когнитивными функциями, характерные для старых животных. GPLD1, вырабатывающийся после упражнений, по-видимому, попадает в сосуды, окружающие мозг, и удаляет TNAP с поверхности клеток, восстанавливая целостность барьера.