Активное вещество кордицепса замедляет деление опухолевых клеток

К роду кордицепс (Cordyceps) относятся редкие и довольно необычные грибы-паразиты, предпочитающие насекомых в качестве хозяев. В китайской народной медицине некоторые его виды считаются тонизирующим и омолаживающим средством, также кордицепс вместе с погибшими насекомыми используется в кулинарии. Еще в середине прошлого века из Cordyceps militaris выделили кордицепин (3'-дезоксиаденозин) — от нуклеозида аденозина он отличается отсутствием одной ОН-группы в остатке рибозы. В некоторых исследованиях показана противомикробная и иммуномодулирующая активность кордицепина. В последнее время появились сообщения о противоопухолевых свойствах активного метаболита этого вещества — кордицепинтрифосфата, химически сходного с АТФ. Про него известно, что он способен терминировать образование поли(А)-хвоста на 3’-конце специфических мРНК и рибосомных РНК, а также взаимодействовать с аденозиновыми рецепторами, но связи между этими свойствами и возможными терапевтическими эффектами пока никто не выявил.

Ученые из Фармацевтической школы Ноттингемского университета (Великобритания) обратили внимание на литературные данные, из которых следовало, что кордицепин ингибирует активацию киназ ERK сигнального пути MAP, подавляет сигнализацию фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназы (PI3K) и активирует аденозинмонофосфат-активируемую киназу (AMPK).

Существуют два основных сигнальных пути опухолевых клеток, передающих сигнал от рецептора на поверхности клетки к ядерному аппарату, — PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/MAPK (также известный как MAPK/ERK). Центральные компоненты первого сигнального пути — фосфоинозитол-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR. Его активация отмечается во многих злокачественных опухолях, характеризующиеся агрессивным течением, устойчивостью к терапии и неблагоприятным прогнозом течения заболевания. В случае пути RAS/RAF/MAPK запускающим сигналом является связывание внеклеточного митогена с рецептором на поверхности клетки.

Исследователи предположили, что кордицепин регулирует экспрессию тех или иных факторов роста на транскрипционном уровне, действуя на их мРНК, и таким образом ингибирует сигнальные пути. Они добавляли кордицепин в культуры клеток (в частности, фибробластов и клеток рака молочной железы), изучали изменения в экспрессии мРНК и анализировали эти данные, чтобы понять, какие пути затронуты.

Чтобы выяснить, подавляет ли кордицепин пролиферацию, культуры клеток обрабатывали сывороткой, содержащей факторы роста, в присутствии кордицепина и без него. Действительно, кордицепин инактивировал большую часть генов, экспрессию которых индуцировала сыворотка. При этом были затронуты несколько путей, связанных с регенерацией, а также с выживанием и пролиферацией раковых клеток. Сходные эффекты, согласно результатам моделирования, имеют ингибиторы киназ PI3K и MEK.

Кордицепин снижал количество клеток РМЖ в культуре, то есть подавлял их выживаемость и пролиферацию, а также уменьшал их способность к миграции. Внутривенные инъекции кордицепина замедлили рост опухолей у мышей, которым прививали эти клетки.

Действие кордицепина усиливал пентостатин — ингибитор фермента аденозиндезаминазы, участвующего в метаболизме пуринов. С помощью жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии авторы подтвердили, что пентостатин замедляет дезаминирование кордицепина и повышает уровень кордицепинтрифосфата в клетках на определенных временных промежутках.

Влияние кордицепина на передачу сигналов факторов роста в клетках РМЖ исследовали методом вестерн-блоттинга. В частности, было показано его воздействие на фосфорилирование ряда ключевых белков.

Хотя в литературе упоминается активация кордицепином киназы AMPK, авторы данной статьи этот эффект не наблюдали, а известный активатор AMPK не имитировал эффекты кордицепина. Более того, исследователи создали клетки, в которых оба гена каталитической субъединицы AMPK были нокаутированы с помощью CRISPR-Cas, и в таких клетках кордицепин тоже снижал эффекты фактора роста EGF.

метаанализ опубликованных высокопроизводительных наборов данных по экспрессии генов, включая данные, ранее полученные самими авторами, подтвердил результаты, полученные экспериментально.

Таким образом, кордицепин подавляет сигналы факторов роста через путь PI3K/mTOR и (или) MEK/ERK. Пока не выяснено, на какой из путей кордицепин действует напрямую — возможно, на оба; проявления эффекта могут варьировать в разных типах клеток и при различных условиях. Ингибирование PI3K/mTOR и MEK/ERK влияет также на воспаление и иммунные реакции, напоминают авторы.

Исследование подтвердило, что именно кордицепинтрифосфат является активным метаболитом кордицепина. Он ингибирует поли(А)-полимеразы, которые участвуют в полиаденилировании мРНК (и следовательно, кордицепинтрифосфат подавляет трансляцию этих мРНК). Вопрос, почему ингибирование полиаденилирования влияет на передачу сигналов факторов роста, остается нерешенным, однако авторы отмечают, что mTOR также регулирует полиаденилирование мРНК.

Руководительница работы Корнелия де Мур считает, что эти результаты не только объясняют полезные свойства кордицепса, но и могут помочь в создании новых противораковых препаратов и, возможно, в изучении воздействия кордицепса на пациентов: «Наши данные указывают на конкретные гены, активность которых достоверно изменяется в ответ на кордицепин, и ее можно измерить, например, в клетках крови».

Экстракт коры ивы подавляет активность коронавирусов и энтеровирусов