Алкоголь снижает количество синапсов в органоидах мозга

Пренатальное воздействие этилового спирта может вызвать повреждение головного мозга и когнитивные нарушения у плода. Клинические проявления фетального алкогольного синдрома (Fetal Alcohol Spectrum Disorders) были описаны во многих работах, однако молекулярная патофизиология оставалась нераскрытой.

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего исследовали эти механизмы на первичной линии нейронов головного мозга плода. Кроме того, из трех линий индуцированных плюрипотентных клеток (иПСК), полученных путем перепрограммирования взрослых соматических клеток, вырастили астроциты и кортикальные органоиды — трехмерные «модели», имитирующие организацию клеток в коре головного мозга.

Первичную линию нейронов, астроциты и кортикальные органоиды инкубировали с этанолом в течение недели, затем несколько недель культивировали без этанола. После этого проводили анализ эпигенома, транскриптома, протеома, а также оценивали электрофизиологические свойства нейронов и их способность образовывать синаптические связи друг с другом.

Воздействие этилового спирта снижало пролиферативную активность и жизнеспособность клеток. Анализ доступности хроматина методом ATAC-seq показал изменения упаковки хроматина в областях, связанных с развитием нервной системы. Масс-спектрометрия выявила изменения модификации гистонов, вызванные этанолом: метилирование снизилось, ацетилирование повысилось.

Анализ дифференциальной экспрессии генов в кортикальных органоидах выявил значимые изменения для генов, что было подтверждено на первичной линии. Были, в частности, затронуты процессинг белков, регуляция клеточного цикла, структура цитоскелета, астроцитарная функция, синаптическая передача сигналов. Помимо изменений эпигенома и транскриптома, авторы показали изменения в протеоме кортикальных органов, в частности количества белков SYN1, PSD95 и GFAP, характерных для нервных клеток.

Воздействие этанола также влияло на функционирование нейронов, синаптогенез и межклеточную коммуникацию. Так, в двухмесячных органоидах, подвергшихся воздействию этилового спирта, была снижена по сравнению с контролем плотность синаптических точек (кластеров белков синапсов, визуализированных с помощью антител).

Авторы также рассматривали некоторые препараты, которые могли бы устранить синаптический дефицит, вызванный алкоголем. На органоидах получены обнадеживающие результаты, однако исследователи подчеркнули, что окончательных выводов об их эффективности пока делать не стоит.

Таким образом, удалось изучить детальные механизмы негативного воздействия этилового спирта на развитие нервной системы плода. Эти результаты подчеркивают важность исключения алкоголя во время беременности.

Возраст матери и употребление алкоголя до зачатия влияют на геномный импринтинг у ребенка