Анализ крови после химиотерапии предсказывает выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — агрессивное злокачественное заболевание крови и костного мозга, для которого характерна низкая выживаемость пациентов. Стандартный метод лечения ОМЛ предполагает индукционную химиотерапию для достижения ремиссии с последующей консолидирующей терапией, закрепляющей эффект. Ремиссия наступает у 60–80% пациентов, однако примерно в 40% случаев происходит рецидив. При этом предсказать выживаемость пациентов на раннем этапе терапии довольно сложно. Существующие прогностические факторы можно использовать только через несколько недель или даже месяцев после старта лечения, что приводит к потере времени.

Ученые из Норвегии, Швеции и США предложили метод, позволяющий предсказать выживаемость пациентов в течение первых 24 часов после начала индукционной химиотерапии. Метод основан на оценке функциональных свойств опухолевых клеток в образцах периферической крови.

Ранее было показано, что аномальный сигналинг в клетках ОМЛ, связанный с мутациями в опухолевом геноме, способствует их пролиферации и защищает от апоптоза. Стандартная химиотерапия напрямую воздействует на сигнальные пути, индуцируя клеточный стресс уже через несколько часов после введения. Оценить изменения сигналинга можно с помощью масс-цитометрии.

Ученые проанализировали этим методом образцы периферической крови от 32 пациентов с ОМЛ, проходящих стандартную индукционную химиотерапию. Образцы отбирались сразу после, через 4 часа и через 24 часа после первой дозы. Авторы работы оценили 15 внутриклеточных маркеров, соответствующих основным сигнальным путям, которые регулируют пролиферацию и активность миелоидных клеток. В частности, они определили изменения в сигналинге, связанном с фосфорилированием, поскольку известно, что химиотерапия модулирует внутриклеточные фосфопротеины в опухолевых клетках.

Оказалось, что у части пациентов в течение первых 24 часов увеличиваются уровни фосфорилированных киназ ERK1 и ERK2. Ферменты ERK1/2 задействованы в сигнальном пути ERK — одном из основных путей MAPK-сигналинга. Активация пути ERK начинается с фосфорилирования киназ ERK1/2, которые затем фосфорилируют сигнальные белки и индуцируют транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию, выживание и подвижность клеток. Исследователи установили, что пациенты с высоким уровнем фосфорилированных ERK1/2 (p-ERK1/2) через 24 часа после начала индукционной химиотерапии имели значительно более низкую выживаемость по сравнению с пациентами, у которых уровень p-ERK1/2 был ниже среднего.

Результаты масс-цитометрического анализа подтвердили с помощью РНК-секвенирования. У пациентов с высоким уровнем p-ERK1/2 происходила индукция экспрессии гена-мишени пути ERK, кодирующего транскрипционный фактор FOSL1. Дополнительная валидация с помощью протеомного анализа выявила повышение уровня белка MAPKAPK2 в той же группе испытуемых. Этот белок является прямой мишенью киназы p38 — одной из MAP-киназ.

Таким образом, определение функциональных сигнальных профилей может иметь прогностическую значимость на раннем этапе терапии ОМЛ. Авторы отмечают, что клиническая ценность сигнальных путей ERK и p38 требует подтверждения в дальнейших исследованиях.