Подобрать персонализированную химиотерапию помогут сигнатуры хромосомной нестабильности

Современная химиотерапия часто назначается без точного прогнозирования эффективности, в результате пациенты страдают от токсичности препаратов без гарантии положительного результата. Ученые из Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), Кембриджского университета и других научных центров поставили вопрос: можно ли разработать единый геномный тест, определяющий резистентность к основным химиотерапевтическим препаратам? Подобный подход мог бы преобразовать клиническую онкологию, сделав ее более персонализированной.

Исследователи выбрали в качестве биомаркеров сигнатуры хромосомной нестабильности (CIN) — паттерны геномных изменений, отражающие различные типы нарушений стабильности хромосом. Они предположили, что предикторами ответа на различные классы химиопрепаратов могут служить разные паттерны хромосомной нестабильности, и это позволит создать единую диагностическую платформу для прогнозирования резистентности. Результаты работы опубликованы в Nature Genetics.

В предшествующих работах была создана система из 17 CIN (CX1-CX17), которая стала основой для данного исследования. Для удобства читателя мы представили ее в виде таблицы/рисунок.

Сигнатуры хромосомной нестабильности

*локальное, «точечное» увеличение числа копий небольшого участка генома.

**событие, при котором одна (иногда несколько) хромосом в клетке разрушается на мелкие фрагменты и затем за один клеточный цикл сшивается обратно в произвольном порядке, что ведет к формированию большого числа перестроек.

Авторы применили многоэтапный подход, включающий разработку биомаркеров, их оптимизацию и валидацию на различных экспериментальных моделях.

Первым этапом стала адаптация ранее разработанного подхода для предсказания резистентности к платиновым препаратам. Для этого использовали соотношение двух сигнатур нарушенной гомологичной рекомбинации (CX2 и CX3), где CX2 > CX3 указывает на резистентность. Критическим шагом стала разработка надежной модели масштабирования с использованием всех случаев мутаций BRCA1 и BRCA2 из когорты The Cancer Genome Atlas (TCGA) для обеспечения применимости к множественным типам опухолей.

Для создания предиктора резистентности к таксанам использовались данные 287 клеточных линий, обработанных паклитакселом. В этом случае исследователи применили сигнатуру CX5, связанную с нарушенной гомологичной рекомбинацией, установив оптимальный порог активности сигнатуры CX5 < 0 для классификации образца как резистентного.

Для антрациклинов оптимизировали пороговые значений сигнатур CX8, CX9 и CX13, исследовав их в восьми органоидах и 15 первичных сфероидах, полученных из асцитной жидкости пациентов с раком яичников.

Точность прогнозирования резистентности в реальных клинических условиях авторы проверили в ретроспективно эмулированных рандомизированных испытаниях фазы II–III. Для этого использовали данные о хромосомной нестабильности 840 пациентов с различными типами онкологических заболеваний. Действительно, у тех пациентов, чьи данные указывали на резистентность, риск неэффективности лечения был повышен. В частности, для таксанов отношение рисков (HR) составило 7,44 при рецидивирующем раке яичников, 3,98 при метастатическом раке молочной железы и 5,46 при метастатическом раке простаты. Для антрациклинов — 1,88 при рецидивирующем раке яичников и 3,69 при метастатическом раке молочной железы.

Кроме того, в нерандомизированных эмуляциях авторы показали аналогичное увеличение риска неэффективности препаратов платины для первичного рака яичников (HR 1,46) и антрациклина при саркоме (HR 3,59).

Наконец, что очень важно, авторы продемонстрировали возможность применения различных геномных технологий для определения сигнатур хромосомной нестабильности, связанных с резистентностью. Модель оказалась совместимой с полногеномным секвенированием, поверхностным полногеномным секвенированием, панельным секвенированием (включая одобренную регуляторами панель Illumina TruSight Oncology 500) и анализом циркулирующей опухолевой ДНК из плазмы крови.

Эта работа может способствовать трансформации химиотерапии от принципа «один размер для всех» к прецизионному персонализированному лечению, подчеркивают авторы. Прогнозирование резистентности поможет пациентам избежать ненужных побочных эффектов и быстрее получить эффективную терапию. Это, в свою очередь, снизит расходы здравоохранения за счет уменьшения затрат на неэффективные методы лечения и дополнительные медицинские вмешательства при осложнениях.

Миграция CD55 в ядро связана с развитием резистентности к цисплатину при лечении рака яичников