Миграция CD55 в ядро связана с развитием резистентности к цисплатину при лечении рака яичников

Для терапии рака яичников обычно используются препараты платины, такие как цисплатин. Однако достаточно часто у пациентов развиваются резистентность к цисплатину, рецидивы и метастазы. Это связано с присутствием в опухоли раковых стволовых клеток. Для повышения эффективности терапии необходимо выявить новые мишени, в том числе в стволовых клетках.

В новой работе, опубликованной в Molecular Cancer, исследователи из США обнаружили, что ядерная форма белка CD55 ассоциирована с химиорезистентностью. Ранее уже было показано, что CD55 способствует пролиферации раковых стволовых клеток, а раковые стволовые клетки яичника экспрессируют CD55 на высоком уровне. Обычно CD55 находится на мембране, регулирует активацию системы комплемента и защищает клетку от комплемент-опосредованного лизиса. Однако при определенных условиях он мигрирует в ядро, что ассоциировано с плохим прогнозом. CD55 имеет серин-треониновый домен, который, как показали авторы, отвечает за этот процесс.

Сначала авторы провели серию экспериментов для определения локализации CD55. Иммуногистохимический анализ выявил ядерную экспрессию CD55 в опухолевых образцах, полученных от ксенографтных мышиных моделей. Аналогичные результаты были получены для образцов пациентов, хоть и не для всех. В экспериментах на клеточных линиях авторы чаще выявляли CD55 в ядре в клеточных линиях, резистентных к цисплатину (CP70, SKOV3 и OVCAR8).

Далее авторы проверили, какой домен CD55 отвечает за ядерную локализацию. Оказалось, что мутантный CD55, лишенный серин-треонинового домена, не попадал в ядро, а оставался в цитоплазме или на поверхности клетки, тогда как CD55 с серин-треониновым доменом проникал в ядро.

Исследователи провели ряд экспериментов для определения функций ядерной формы CD55. Оказалось, что внесение CD55 в клеточную линию с его нокаутом приводит к четырехкратному усилению пролиферации, тогда как внесение CD55 без серин-треонинового домена увеличивало пролиферацию не так сильно. На сфероидах авторы показали, что повышенная экспрессия CD55 приводит к четырехкратному увеличению частоты встречаемости раковых стволовых клеток. Мутантный CD55 без серин-треонинового домена не вызывал таких изменений. Оверэкспрессия CD55 приводит к двухкратному повышению резистентности раковых клеток к цисплатину.

Авторы работы получили мутантные формы CD55: d1234 (только ядерная локализация) и dS/T (только цитоплазматическая и мембранная локализация). Для проверки химиорезистентности к препаратам платины мышам прививали раковые клетки с одной из мутантных форм CD55 и, как только обнаруживалась опухоль, вводили цисплатин. При обеих мутантных формах CD55 рост опухоли был одинаковым, однако лечение цисплатином снижало прогрессию опухоли только в группе CD55 dS/T. Анализ уровня клеточной гибели методом TUNEL показал значительно меньшее количество TUNEL-положительных клеток в опухолях CD55 d1234, обработанных цисплатином. Полученные данные указывают на то, что ядерная форма CD55 ответственна за развитие химиорезистентности в раке яичников как in vitro, так и in vivo.

Чтобы определить, с какими белками связывается CD55, авторы провели коиммунопреципитацию и обнаружили, что ядерная форма CD55 сильнее всего связывается с ZMYND8 и блокирует его экспрессию. ZMYND8 — эпигенетический регулятор, выполняющий роль опухолевого супрессора. Анализ медицинских данных пациенток с раком яичников показал, что высокий уровень экспрессии ZMYND8 коррелирует с повышенной выживаемостью.

Так как ZMYND8 снижает частоту встречаемости эпигенетической метки H3K27me3 через связывание с поликомб-репрессивным комплексом 2 (PRC2), авторы проверили, как на эту метку влияет ядерный CD55. В клетках с более высоким уровнем экспрессией CD55 было обнаружено повышение уровня H3K27me3. Также рост экспрессия CD55 приводил к росту экспрессии белков PRC2. Коиммунопреципитация с последующим иммуноблотом показали, что CD55 способен образовывать комплексы с ZMYND8 и субъединицами PRC2 — SUZ12 и EZH2.

Полученные в исследовании результаты в будущем могут позволить врачам отказаться от химиотерапии при раке яичников, если CD55 уже присутствует в ядре клетки. В настоящее время авторы работы изучают терапевтические подходы, включая пептидные препараты, препараты на основе малых молекул и антитела, чтобы остановить миграцию CD55 в ядро.

Система на основе машинного обучения выявляет рак яичника по метаболитам крови