Комбинация релатлимаба и ниволумаба до и после операции повышает долгосрочную выживаемость при меланоме

Меланома III стадии — тяжелое онкологическое заболевание, часто рецидивирующее даже после радикального хирургического лечения и адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (например, анти-PD1). Недавние исследования показали, что неоадъювантная иммунотерапия может улучшить бессобытийную выживаемость по сравнению с послеопреационной терапией. Ниволумаб (анти-PD1) и релатлимаб (анти-LAG3) были эффективнее при нерезектабельной меланоме, чем один ниволумаб, и авторы ранее сообщали об успехах применения этой комбинации в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии у пациентов с операбельной меланомой (стадии III/IV): 63% пациентов достигли выраженного патологического ответа (MPR). В новой работе группа ученых из США предоставила обновленные данные по эффективности терапии и анализах биомаркеров спустя 4 года наблюдений за состоянием этих пациентов.

В многоцентровое клиническое исследование 2 фазы вошли 30 пациентов с резектабельной меланомой стадии III/IV. Всем участникам было назначено два цикла неоадъювантной терапии комбинацией ниволумаба (480 мг) и релатлимаба (160 мг) внутривенно каждые 4 недели, после чего проводилась операция и вводилось до 10 доз той же терапии в качестве адъюватного лечения (всего до 12 доз).

Из 30 участников 29 прооперировали, 27 начали адъювантную терапию, а 15 завершили лечение (55 недель). Спустя 4 года без событий оставались 80% испытуемых, живы были 87%. Особенно выраженным был эффект у пациентов с MPR: 95% из них не имели признаков рецидива через 4 года по сравнению с 60% среди тех, у кого не было достигнуто выраженного ответа.

Всего 27 пациентов предоставили достаточное количество ткани для анализа экспрессии генов в опухолевой ткани до и после лечения. Анализ образцов до операции от 19 пациентов (12 с MPR и 7 без) показал, что MPR был ассоциирован с высоким уровнем экспрессии маркеров B-клеток, CD45+ клеток, CD8+ T-клеток, IFN-γ, белка TIGIT (T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain) и других провоспалительных сигнатур. Единственным показателем, статистически достоверно повышенным у пациентов без MPR, был B7-H3 (CD276) — иммуносупрессивный маркер.

ROC-анализ подтвердил, что белок TIGIT обладал идеальной прогностической точностью (AUC = 1,0) в предсказании MPR, а высокие уровни B7-H3 довольно точно предсказывали отсутствие ответа (AUC = 0,893). Кроме того, пациенты с комбинацией профилей TIGIT-high и B7-H3-low имели наилучшую бессобытийную выживаемость (событий не было у 100% испытуемых в течение 4 лет), в то время как только 29% пациентов с противоположными профилями не имели событий спустя 4 года.

Таким образом, представленное исследование подтверждает высокую долгосрочную эффективность комбинированной терапии релатлимабом и ниволумабом в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии у пациентов с операбельной меланомой. Достижение выраженного патологического ответа является надежным прогностическим маркером длительной ремиссии. Впервые в этой терапевтической комбинации были выявлены потенциальные биомаркеры чувствительности (TIGIT) и устойчивости (B7-H3) к лечению, которые могут быть использованы для подбора терапии и разработки новых терапевтических стратегий.

Комбинированная иммунотерапия привела к исчезновению очагов меланомы у 12% пациентов