Антиретровирусные препараты предотвращают возрастную потерю зрения

Ретроспективный анализ баз данных страховых компаний показал, что прием антиретровирусных препаратов снижает риск развития возрастной макулодистрофии. Ученые связывают этот эффект с неизвестной ранее активностью Alu-повторов. Спонтанная экспрессия этих мобильных элементов генома сопровождается патологическим накоплением их комплементарной ДНК в цитоплазме зрительных клеток.

Credit:
Neil Bussey | 123rf.com

Группа ученых из Университета штата Вирджиния (США), давно занимающаяся исследованием старческой слепоты и возможной роли эндогенных ретроэлементов в ее развитии, вместе с коллегами из других организаций опубликовала новую работу в PNAS. В работе описана неизвестная ранее стадия репликативного цикла Alu-повторов, приводящая к гибели пигментных клеток сетчатки в мышиной модели макулодистрофии. Оказалось, что продукт экспрессии Alu-повторов, Alu-РНК, стабильно транскрибируется в кДНК, причем процесс синтеза проходит в цитоплазме и никак не связан с транспозонной активностью ретроэлемента.

Так как сами Alu-повторы относятся классу коротких диспергированных элементов и не имеют автономной транспозонной активности, синтез кДНК осуществляется обратной транскриптазой другого ретроэлемента, ретротранспозонa L1, принадлежащего к классу длинных диспергированных элементов. Эксперименты показали, что ингибирование обратной транскриптазы L1 с помощью РНК-интерференции или антиретровирусного препарата ламивудина (нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы) предотвращает поражение пигментного эпителия сетчатки в мышиной модели и в культуре человеческих клеток. При этом блокада транспозиции Alu противораковым препаратом олапарибом не влияла на обратную транскрипцию и не способствовала сохранению сетчатки.

Затем ученые проверили, в каком отделе клетки происходит синтез Alu-кДНК. Для этого они конъюгировали ламивудин с молекулами, обеспечивающими его локализацию в цитоплазме или в ядре. Конъюгаты вводили мышам с дегенерацией пигментного эпителия, индуцированной РНК Alu. Было показано, что синтезом кДНК происходит в цитоплазме, но не в ядре, то есть этот процесс не связан с интеграцией элементов в геномную ДНК. Повреждение сетчатки обусловлено накоплением этой кДНК в клетках.

Патологическая роль ретроэлементов в повреждении сетчатки глаза подтверждается результатами анализа баз данных страховых компании, охватывающих большую часть взрослого населения США. Среди ВИЧ-отрицательных людей, получающих антиретровирусную терапию, риск возникновения макулодистрофии был ниже, чем для ВИЧ-отрицательных индивидов, не принимающих антиретровирусный препараты. Эти наблюдения могут служить основой для репозиционирования антиретровирусной терапии для профилактики или лечения старческой слепоты и других заболеваний, вызываемых ретроэлементами.

Источник

S. Fukuda, et al. // Cytoplasmic synthesis of endogenous Alu complementary DNA via reverse transcription and implications in age-related macular degeneration. // PNAS (2021); DOI: 10.1073/pnas.2022751118

Добавить в избранное

Вам будет интересно