Белок LIN28a повышает терапевтический потенциал стволовых клеток при повреждениях сердца

С возрастом сердце человека теряет способность к регенерации после повреждений, вызванных ишемической болезнью сердца или инфарктом, что приводит к необратимым патологическим последствиям и ухудшению качества жизни. Перспективным считается восстановление функциональной сердечной ткани с помощью трансплантации стволовых клеток. Однако в экспериментах на мышах было показано, что после трансплантации выживает менее 1% стволовых клеток, так как они не могут существовать в условиях гипоксии, вызванной ишемией.

Эмбриональные клетки сердца обеспечивают регенерацию и способны к пролиферации в условиях гипоксии. Чтобы повысить выживаемость стволовых клеток после трансплантации, нужно обеспечить им эмбриональную метаболическую гибкость. В новой работе ученые решили эту проблему: в стволовые клетки, полученные от взрослой мыши, ввели белок LIN28a, который экспрессируется в сердце в неонатальный период.

Стволовые клетки сердца взрослых мышей (CTSC) модифицировали лентивирусом, кодирующим LIN28a, и следили за изменениями их метаболизма. Уровни различных белков оценивали с помощью иммуноблоттинга. Ученые выявили повышение концентрации гликолитических ферментов, таких как гексокиназа-1, гексокиназа-2, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа, фосфофруктокиназа и альдолаза в модифицированных клетках по сравнению с контролем. Это означает, что LIN28a перепрограммирует метаболизм взрослых CTSC в сторону аэробного гликолиза для быстрого производства энергии, поддерживающего высокие темпы развития и пролиферации клеток.

Главной задачей было определение механизма, лежащего в основе благоприятных эффектов LIN28a. Ранее было показано, что LIN28a подавляет экспрессию микроРНК семейства let-7, регулируя таким образом и экспрессию генов, зависящих от let-7. В новой работе ученые выявили повышение экспрессии let-7 в CTSC с возрастом и ее снижение в модифицированных CTSC (их назвали CTSC-LIN). Дальнейшие эксперименты показали, что let-7 блокируют экспрессию киназы пируватдегидрогеназы PDK1, а LIN28a снимает этот эффект, регулируя поступление пирувата в миохондрии и активируя аэробный гликолиз.

Наконец, CTSC-LIN протестировали in vivo. Выживаемость клеток CTSC-LIN после трансплантации мышам, перенесшим инфаркта миокарда, составила 6%. При этом через 8 недель у мышей отмечались улучшения структуры и функции сердца. Полученные результаты определяют роль белка LIN28a в регенерации сердца после ишемического повреждения. Он способствует метаболической гибкости терапевтических стволовых клеток в условиях, близких к аноксии, а также восстановлению тканей сердца после повреждения.

Ученые планируют дальнейшие исследования на более крупных млекопитающих. В частности, они проверят, можно ли перепрограммировать стволовые клетки человека с помощью LIN28a.