Белок LIN28a повышает терапевтический потенциал стволовых клеток при повреждениях сердца

Ученые модифицировали стволовые клетки сердца, полученные от взрослых мышей, так, чтобы они экспрессировали белок LIN28a. Клетки приобретали метаболическую гибкость, благодаря которой улучшалась их выживаемость при трансплантации в сердце мышам, перенесшим инфаркт миокарда.

Ткань человеческого сердца после инфаркта.

Credit: drlange | 123rf.com

С возрастом сердце человека теряет способность к регенерации после повреждений, вызванных ишемической болезнью сердца или инфарктом, что приводит к необратимым патологическим последствиям и ухудшению качества жизни. Перспективным считается восстановление функциональной сердечной ткани с помощью трансплантации стволовых клеток. Однако в экспериментах на мышах было показано, что после трансплантации выживает менее 1% стволовых клеток, так как они не могут существовать в условиях гипоксии, вызванной ишемией.

Эмбриональные клетки сердца обеспечивают регенерацию и способны к пролиферации в условиях гипоксии. Чтобы повысить выживаемость стволовых клеток после трансплантации, нужно обеспечить им эмбриональную метаболическую гибкость. В новой работе ученые решили эту проблему: в стволовые клетки, полученные от взрослой мыши, ввели белок LIN28a, который экспрессируется в сердце в неонатальный период.

Стволовые клетки сердца взрослых мышей (CTSC) модифицировали лентивирусом, кодирующим LIN28a, и следили за изменениями их метаболизма. Уровни различных белков оценивали с помощью иммуноблоттинга. Ученые выявили повышение концентрации гликолитических ферментов, таких как гексокиназа-1, гексокиназа-2, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа, фосфофруктокиназа и альдолаза в модифицированных клетках по сравнению с контролем. Это означает, что LIN28a перепрограммирует метаболизм взрослых CTSC в сторону аэробного гликолиза для быстрого производства энергии, поддерживающего высокие темпы развития и пролиферации клеток.

Главной задачей было определение механизма, лежащего в основе благоприятных эффектов LIN28a. Ранее было показано, что LIN28a подавляет экспрессию микроРНК семейства let-7, регулируя таким образом и экспрессию генов, зависящих от let-7. В новой работе ученые выявили повышение экспрессии let-7 в CTSC с возрастом и ее снижение в модифицированных CTSC (их назвали CTSC-LIN). Дальнейшие эксперименты показали, что let-7 блокируют экспрессию киназы пируватдегидрогеназы PDK1, а LIN28a снимает этот эффект, регулируя поступление пирувата в миохондрии и активируя аэробный гликолиз.

Наконец, CTSC-LIN протестировали in vivo. Выживаемость клеток CTSC-LIN после трансплантации мышам, перенесшим инфаркта миокарда, составила 6%. При этом через 8 недель у мышей отмечались улучшения структуры и функции сердца. Полученные результаты определяют роль белка LIN28a в регенерации сердца после ишемического повреждения. Он способствует метаболической гибкости терапевтических стволовых клеток в условиях, близких к аноксии, а также восстановлению тканей сердца после повреждения.

Ученые планируют дальнейшие исследования на более крупных млекопитающих. В частности, они проверят, можно ли перепрограммировать стволовые клетки человека с помощью LIN28a.

Источник

Yuko A.E. et al. LIN28a induced metabolic and redox regulation promotes cardiac cell survival in the heart after ischemic injury. // Redox Biology 47, 2021, published online 8 October 2021. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102162

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно