Биомаркер болезни Крона выявляется в плазме за годы до появления симптомов

Аутоантитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (GM-CSF) присутствовали в плазме части людей, у которых в конце концов развилась болезнь Крона, за шесть лет до появления симптомов и постановки диагноза. Эти антитела взаимодействуют только с гликозилированным GM-CSF, поэтому есть вероятность, что генетически модифицированный или обработанный ферментами GM-CSF без гликанов сможет поддержать гомеостаз кишечника.

Credit:
123rf.com

От воспалительных заболеваний кишечника, которые включают в себя болезнь Крона и язвенный колит, страдает около 0,3% мирового населения. На развитие этих патология, скорее всего, влияет насколько факторов, однако ясности в этом вопросе нет. Считается, что цитокин гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) играет двойную роль в воспалении кишечника: была показана как его защитная, так и воспалительная функция при болезни Крона. Международная группа исследователей показала, что анти-GM-CSF аутоантитела (aGMAb), которые нейтрализуют этот цитокин, детектировались в плазме у пациентов с болезнью Крона за шесть лет до постановки диагноза. По словам авторов, обнаружение раннего биомаркера болезни обеспечит больший успех терапии.

Более 1800 образцов сыворотки собрали у военного персонала США за 10 лет для программы U.S. Department of Defense Serum Repository. В анализ вошли 220 человек, у которых в какой-то момент развилась болезнь Крона, 200 человек с язвенным колитом и 200 здоровых контролей, а также пациенты с уже существующими воспалительными заболеваниями кишечника и с легочным альвеолярным протеинозом (PAP, еще одно заболевание, в патогенез которого вовлечены aGMAb). Анализ показал, что у 40% пациентов с болезнью Крона и у 14% пациентов с язвенным колитом определяются IgG aGMAb. У пациентов с болезнью Крона детектируемые титры были значительно выше, чем у здоровых контролей, но ниже, чем у пациентов с PAP.

Аутоантитела aGMAb вовлечены в развитие как PAP, так и воспалительных заболеваний кишечника. Однако пациенты с одним заболеваниям автоматически не приобретают второе. Авторы исследовали изотипы и подклассы aGMAb, характерные для двух заболеваний, чтобы определить, есть ли между ними различия. PAP-ассоциированные aGMAb были обогащены IgG1 и IgG4, а ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника — IgG2 и IgA.

Ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника aGMAb также являлись специфическим маркером подгруппы пациентов с болезнью Крона, которая затрагивает подвздошную кишку и имеет сложное течение. Они взаимодействовали только с гликозилированным белком GM-CSF, экспрессируемым в клетках эукариот, в том числе человека.

Также авторы проверили, могут ли aGMAb ингибировать GM-CSFR-сигналлинг в моноцитах и дендритных клетках. Для этого лейкоциты крови стимулировали рекомбинантным человеческим цитокином GM-CSF в присутствии плазмы пациентов с PAP и болезнью Крона. Уровни фосфорилированного STAT5 (pSTAT5) в присутствии плазмы с aGMAb снижались, причем это снижение коррелировало с титрами aGMAb.

Генетически модифицированный или обработанный ферментами GM-CSF без гликанов оставался активным в присутствии aGMAb и продолжал стимулировать pSTAT5. Значит, немодифицированный GM-CSF имеет потенциал поддержать гомеостаз кишечника.

У военного персонала анти-GM-CSF IgG обнаруживались со схожей частотой у здоровых контролей и у людей, у которых в конце концов развился язвенный колит. Анти-GM-CSF IgA в этих группах практически не детектировались. Напротив, IgG и IgA aGMAb обнаруживались за шесть лет до развития болезни Крона у 21% и 7% участников исследования соответственно. Практически у всех этих пациентов титры aGMAb держались на том же уровне или увеличились к моменту постановки диагноза.

Источник

Mortha A., et al. Neutralizing anti-GM-CSF autoantibodies recognize posttranslational glycosylations on GM-CSF years prior to diagnosis and predict complicated Crohn’s Disease. // Gastroenterology (2022), published May 24, 2022, DOI: 10.1053/j.gastro.2022.05.029

Добавить в избранное

Вам будет интересно