Липид мембраны митохондрий защищает от воспаления кишечника

Нарушение баланса между кишечным микробиомом и организмом хозяина ассоциировано с воспалительными заболеваниями кишечника. Однако не до конца ясно, какие факторы определяют развитие патологии. Авторы статьи в Nature Metabolism описали один из таких факторов — они показали, что кардиолипин, липид мембраны митохондрий, необходим для нормальной активности регуляторных Т-клеток (T_reg), которые поддерживают гомеостаз кишечного иммунитета. 

Ранее эта же группа ученых показала, что мыши, у которых в Т-клетках отсутствует фермент синтеза кардиолипина (PTPMT1), склонны к лимфопении, то есть снижению уровня лимфоцитов, и иммунодефициту после инфекции Listeria monocytogenes. Теперь исследователи описали механизм такого нарушения. Они получили мышей с условным нокаутом Ptpmt1 во всех Т-клетках (PTPMT1 ΔT). Такие животные медленнее набирали вес, пока росли, и раньше начинали терять его с возрастом, а средняя продолжительность жизни была на 7 месяцев короче, чем у мышей дикого типа. Наиболее частой причиной гибели мышей PTPMT1ΔT было воспаление и повреждение кишечника. 

Гистопатологический анализ тонкой кишки мышей PTPMT1 ΔT показал, что дефицит кардиолипина приводит к инфильтрации кишечника провоспалительными миелоидными клетками. При этом лимфопения наблюдалась не только в тонкой кишке и затрагивала разные группы иммунных клеток, но воспаление развивалось только в кишечнике. Проанализировав состав и активность Т-клеточных популяций, авторы не обнаружили избыточной активации Т-хелперов типов 1 или 17. Воспалительный ответ был ассоциирован с недостатком T_reg. 

Чтобы подтвердить важность кардиолипина для регуляторных Т-клеток, ученые создали другую модель — мышей с нокаутом Ptpmt1 исключительно в T_reg. У таких мышей все оставшиеся CD8⁺ и CD4⁺ Т-клетки приобрели гиперактивированный эффекторный фенотип (CD44⁺CD62L⁻), что говорит о дисфункции T_reg. Анализ функциональной активности регуляторных Т-клеток in vitro показал, что T_reg с нокаутом Ptpmt1 блокируют пролиферацию эффекторных CD8⁺ T-клеток намного слабее, чем T_reg дикого типа. 

На тяжесть воспаления кишечника у мышей PTPMT1 ΔT влияет микробиота. Авторы убедились в этом, когда получили таких мышей путем in vitro оплодотворения и содержали их отдельно от «родной» колонии. Микробиом их кишечника сформировался независимо, а симптомы воспаления наступали в более раннем возрасте и были более выраженными. Значительного дисбиоза у изолированных от колонии PTPMT1 ΔT ученые не выявили, однако обнаружили у некоторых из них патогенную бактерию Helicobacter typhlonius. H. typhlonius — это классический патобионт, способный вызывать тяжелый колит и воспаление только у мышей с нарушенным иммунитетом. 

Опыты на 12-недельных мышах подтвердили, что PTPMT1 ΔT более уязвимы к колонизации патобионтами, чем животные дикого типа. Они были более подвержены инфекции H. hepaticus, родственной H. typhlonius бактерией. 

Фермент PTPMT1 опосредует превращение фосфатидилглицерофосфата (PGP) в фосфатидилглицерол — это лимитирующая стадия синтеза кардиолипина. Липидомный анализ не выявил значимого накопления PGP, и по его результатам авторы пришли к выводу, что ключевым фактором служит именно дефицит кардиолипина.

Наконец, ученые выяснили, как дефицит кардиолипина нарушает функцию T_reg. Кардиолипин в составе митохондриальной мембраны взаимодействует с комплексами I, III и IV, стабилизируя так называемые суперкомплексы дыхательной цепи — это повышает эффективность транспорта электронов. В митохондриях Т-клеток с нокаутом PTPMT1 сборка суперкомплексов была нарушена. Помимо снижения эффективности дыхания, дефицит кардиолипина также подавлял трансляцию в митохондриях. Эти изменения приводили к интегрированному стрессовому ответу в Т-клетках — он подавляет синтез большинства белков, переключая клетку на режим экономии энергии и выживания. Введение ISRIB, низкомолекулярного ингибитора стрессового ответа, смягчало симптомы у мышей с нокаутом PTPMT1 в регуляторных Т-клетках.

Таким образом, дефицит кардиолипина запускает в регуляторных Т-клетках интегрированный стрессовый ответ, который нарушает их функциональную активность, однако ее можно восстановить фармакологически. Полученные результаты могут пригодиться, например, для разработки лечения синдрома Барта. Это генетическое заболевание, которое характеризуется выраженным дефицитом кардиолипина и сопровождается в том числе воспалением кишечника, связанным с нарушением активности Т-клеток. В целом полученные данные объясняют роль кардиолипина в поддержании гомеостаза иммунной системы. 

Противораковые препараты улучшили функцию кишечного барьера в модели болезни Крона