Болезни нарушают цепочки питания микроорганизмов в кишечнике

Микроорганизмы кишечного микробиома вырабатывают метаболиты, которые частично потребляются другими микроорганизмами, то есть отходы одного микроба служат нутриентами для другого. Такая система чувствительна к исчезновению одного из компонентов, если ему не найдется замены. В этих условиях лучше всегда иметь избыток. Считается, что функциональная избыточность характеризует устойчивый микробиом кишечника, однако не до конца понятно, как она влияет на здоровье человека.

В новой работе исследователи из Австралии и США использовали механистические модели, чтобы симулировать микробный метаболизм in silico. Они ввели понятие «оценка обмена метаболитами» (Metabolite Exchange Score, MES), чтобы идентифицировать, на какие взаимодействия между микробами посредством метаболитов повлияла болезнь. Этот параметр ассоциирован с разнообразием таксонов, которые, предположительно, потребляют и производят метаболит, нормализованным к общему числу таксонов. Метаболиты с высоким MES, скорее всего, являются ключевыми компонентами микробной пищевой цепи. Метаболиты с нулевым MES не производятся или не потребляются системой. Сравнивая MES каждого метаболита в здоровых и патологических микробиомах, можно идентифицировать метаболиты, на которые сильнее всего повлияла потеря компонента цепочки питания.

Авторы проанализировали 1661 метагеном, включая метагеномы 871 здорового и 790 больных людей из 33 опубликованных исследований и 15 стран, связанных с 11 патологическими фенотипами. Анализ включал 949 видов бактерий и шесть видов архей. Исследователи вычислили MES для каждого метаболита у здоровых людей. Показатели варьировали широких пределах. Самый высокий MES был у нуклеиновых оснований (урацил, тимин), необходимых нутриентов (фосфат, железо) и сахаров (глюкоза, галактоза).

MES вычислили для людей с одним из 11 заболеваний, после чего сравнили с показателями из здоровой группы. Заболевания сильно повлияли на такие метаболиты, как витамин B1 (тиамин) и прекурсоры короткоцепочечных жирных кислот (глюкоза, галактоза). Так, MES тиамин сильнее всего снизился при циррозе и анкилозирующем спондилоартрите, а также при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Связь между дефицитом тиамина, циррозом и ВЗК ранее уже была показана, но впервые было сделано предположение, что это связано с микробиомом. Новое исследования также подтвердило ранее выявленные связи между этанолом и колоректальным раком, сероводородом и ВЗК.

Часть заболеваний была связана со значительным снижением альфа-разнообразия (при диабете альфа-разнообразие, наоборот, повышалось). Именно при этих заболеваний MES изменялся наиболее сильно. Это закономерно, так как число видов, обменивающихся метаболитами, зависит от общего числа видов в сообществе.

Исследователи отдельно проанализировали болезнь Крона и одно из исследований с самым большим количеством образцов. Оказалось, что болезнь сильнее всего влияла на сероводород. Микробиомы здоровых людей содержали больше видов, способных производить и потреблять сероводород, чем микробиомы, ассоциированные с болезнью Крона. Причем разнообразие потребителей снижалось сильнее при заболевании. Способность микроорганизмов потреблять сероводород снизилась на 74%, а способность производить практически не изменилась. Тем не менее, избытка сероводорода в среде не наблюдалось.

Чтобы разобраться в генетических основах полученных результатов, авторы проанализировали распределение 46 генов, вовлеченных в цикл сероводорода. Пять генов превалировали в микробиоме здоровых людей (cysK, dcm, Fuso_cyst, metH и metK), еще пять генов — у людей с синдромом Крона (asrA, asrB, asrC, dmsA и dsrC).

Бактерии Enterocloster clostridioformis и Enterococcus_B faecium наблюдали только у людей с синдромом Крона. Многие виды как производили, так и потребляли сероводород, а их роль зависела от контекста. У пяти лучших видов-потребителей были найдены по 2–4 копии iscS, а также другие гены, вовлеченные в метаболизм сероводорода.

Авторы считают, что построение метаболических моделей поможет приоритизировать микроорганизмы и метаболиты, которые следует таргетировать при терапии, направленной на микробиом.

Углеводный обмен микробиома кишечника может способствовать резистентности к инсулину