Углеводный обмен микробиома кишечника может способствовать резистентности к инсулину

Известно, что бактерии кишечной микробиоты влияют на патогенез ожирения и предиабета, однако молекулярные механизмы этого влияния недостаточно изучены. Ученые из RIKEN и других научных центров Японии выявили связи между составом кишечного микробиома, метаболомикой стула и сыворотки крови и транскриптомикой клеток хозяина, чтобы установить, каким образом микробиом способствует или препятствует развитию инсулинорезистентности. Оказалось, что ключевую роль здесь играет особенности углеводного метаболизма бактерий.

В исследовании участвовали 306 человек, из них 71% — мужчины, в возрасте 20–75 лет (медиана 61 год). Ни у кого их не был диагностирован диабет (следовательно, можно было исключить длительное влияние гипергликемии на микробиом), медианный индекс массы тела составлял 24.9 кг/м².

Методами масс-спектрометрии в фекальных массах участников было обнаружено 195 гидрофильных метаболитов и 2654 липидных метаболита, в плазме крови — 100 и 635, соответственно. Транскриптомы мононуклеарных клеток периферической крови изучали с помощью кэп-анализа экспрессии генов (CAGE). Авторы искали ассоциации между исследуемыми параметрами и инсулинорезистентностью (ИР), а также метаболическим синдромом.

Могут ли омиксные данные образцов фекалий предсказать ИР, выяснили с помощью ROC AUC. Переменные-предикторы для моделей выбирали из данных по секвенированию генов 16S рРНК фекального микробиома, метаболома, метагенома и объединенных наборов данных. Отдельные характеристики фекального метаболизма превосходили показатели 16S и метагеномики при прогнозировании ИР. Это подчеркивает важную роль фекальной метаболомики в ее патогенезе.

С инсулинорезистентностью коррелировало увеличение содержания углеводов в фекалиях, в первую очередь моносахаридов — фруктозы, галактозы, маннозы и ксилозы, а также короткоцепочечных жирных кислот, в том числе пропионата, играющего важную роль в глюконеогенезе. Рост концентрации фекальных моносахаридов был ассоциирован с метаболическим синдромом, ожирением и предиабетом; для дисахаридов такой ассоциации не обнаружено. Среди гидрофобных веществ ассоциацию с нарушениями метаболизма показали лизофосфолипиды, желчные кислоты, ацилкарнитин, диацилглицерины.

Представителей кишечного микробиома исследователи разделили на четыре группы: семейство Lachnospiraceae, к которым принадлежат роды Blautia и Dorea, — группа 1; Bacteroidales (Bacteroides, Parabacteroides, Alistipes) и Faecalibacterium — группа 2; Actinobacteria — группа 3; и начонец, группа 4, не образующая отчетливых связей. По преобладанию тех или иных групп участников тоже разделили на четыре кластера от A до D. Например, для кластера С были характерны представители группы 2 (Bacteroidales), для кластера D — группы 1 и 3. Bacteroidales известны как «полезные» микроорганизмы, и действительно, в кластере С доля инсулинорезистентных людей была ниже; снижены оказались и метаболические параметры, ассоциированные с ИР. Обилие представителей групп 1 и 3, напротив, повышало вероятность ИР. Присутствие неблагоприятных метаболитов заметно коррелировало с присутствием рода Dorea (Lachnospiraceae) и отрицательно коррелировало с родами Bacteroides, Alistipes и Flavonifractor. Ранее было показано, что виды Lachnospiraceae участвуют в ферментации полисахаридов, а Alistipes более характерны для рационов, богатых животными белками, а не углеводами.

В следующей серии экспериментов авторы установили, что состав фекальных углеводов влияет на развитие воспалительного состояния, часто сопровождающего ИР, в частности, на интерлейкин десять в плазме крови.

Авторы проанализировали метаболиты в культурах 22 видов бактерий, ассоциированых с инсулинорезистентностью или чувствительностью к инсулину. Этот анализ подтвердил, что метаболиты, ассоциированные с ИР, отрицательно коррелируют с присутствием Bacteroidales, которые интенсивнее, чем другие таксоны, потребляют глюкозу, маннозу и глюкозамин. Среди них особой активностью выделялась Alistipes indistinctus.

Наконец, для семи кандидатных видов бактерий определили терапевтический потенциал в экспериментах на мышах, получающих богатый жирами корм. Оральный прием A. indistinctus, Alistipes finegoldii или Bacteroides thetaiotaomicron снизил у мышей уровень глюкозы после приема пищи; сильнее всего уменьшила инсулинорезистентность опять-таки A. indistinctus. У мышей также приблизились к норме сывороточные уровни липопротеина высокой плотности, адипонектина и в меньшей степени триглицеридов. Улучшилась реакция на инсулин не только в печени, но и жировой ткани, причем ни диета, ни уровень физической активности не менялись.

Полученные результаты позволяет сделать вывод, что A. indistinctus снижает уровень липогенных моносахаридов в организме. Пока неясно, необходимо ли данному виду бактерий для этого взаимодействие с другими комменсальными микроорганизмами.

Секреции инсулина предшествует воспалительная реакция в мозге