Десинхронизация циркадных ритмов может приводить к ожирению

Американские ученые получили мышей, у которых отсутствовали ядерные рецепторы REV-ERBα и β в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Период циркадных ритмов у них сократился до 21 часа. При 24-часовом цикле на высокожировой диете такие мыши быстро набирали вес, а уровень глюкозы в крови возрастал. Синхронизация внешних и внутренних ритмов устраняла метаболические нарушения.

Credit:
fxquadro | 123rf.com

Циркадные (суточные) ритмы регулируют поведение и обмен веществ. Нарушение биоритмов, как у работающих посменно или допоздна людей, сопряжено с высоким риском развития ожирения и диабета. Одна из причин метаболических заболеваний заключается в несоответствии — десинхронизации — внутренних часов организма и внешних факторов, таких как свет.

Чередование дня и ночи запускает главные, центральные часы (master clock) в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. Они координируют поведение, а также колебания процессов в других органах — периферические часы (peripheral clocks). В клетках молекулярные часы функционируют посредством взаимодействия факторов транскрипции, активность которых изменяется в течение дня. Помимо генов Per и Cry ключевыми компонентами циркадных часов являются ядерные рецепторы REV-ERBα и β. Однако их роль в СХЯ неясна.

В новом исследовании ученые из университета Пенсильвании инактивировали гены Rev-erbα и β в СХЯ у мышей. При чередовании света и темноты, а также в полной темноте двигательная активность и обмен веществ грызунов не изменились, но период циркадных ритмов сократился с 24 до 21 часа. Мыши, у которых оба ядерных рецептора отсутствовали во всех клетках тела, показали значительное снижение двигательной активности, что затруднило дальнейшее изучение их циркадных ритмов.

Чтобы понять, как REV-ERBα и β контролируют длительность циркадного периода, исследователи секвенировали РНК клеток СХЯ у нокаутных и контрольных мышей. Оказалось, что один из возможных механизмов заключается в репрессии гена Ppp1r1b. Белок, кодируемый им, регулирует фосфолирирование PER2 — продукта экспрессии ключевого гена циркадных ритмов. Другие возможные механизмы включают гены Cry1/2, Vipr2, а также сигнальные пути дофамина, кальция и цАМФ.

На следующем этапе работы мышей содержали при 24-часовом световом цикле (по 12 часов света и темноты). При этом их кормили пищей с высоким содержанием жиров. Нокаутные животные с более коротким циркадным ритмом быстро набирали лишний вес, чаще страдали от неалкогольной жировой болезни печени, а концентрация глюкозы в их крови была выше, чем у контрольных мышей.

Метаболические нарушения у нокаутных животных были устранены после коррекции периодов освещения и темноты до 10,5 часов, соответствующих 21-часовому циклу внутренних часов у этих мышей. Совпадение освещения и биоритмов снизило у исследуемых грызунов потребление пищи.

Полученные в ходе экспериментов наблюдения согласуются с гипотезой о десинхронизации циркадных ритмов. Внутренние часы мышей, у которых отсутствовали ядерные рецепторы REV-ERB в СХЯ, расходились с циклами освещения окружающей среды. Это нарушало метаболические процессы в организме, которые возвращались к норме после выравнивания внутренних и внешних часов. Подобная закономерность прослеживалась в ряде исследований на дрозофилах, разных видах грызунов и приматов, а также на людях.

В новой работе ученые установили, что ядерные рецепторы REV-ERBα и β в клетках СХЯ контролируют продолжительность циркадного периода и играют ключевую роль в адаптации внутренних часов к 24-часовому циклу. Также были получены свидетельства того, что рассинхронизация между условиями окружающей среды и внутренними часами вызывает нарушение обмена веществ. Исследователи считают, что необходимо вести поиск биомаркеров, отражающих состояние внутренних часов. Это помогло бы, например, скорректировать режим питания или выбрать лучшее время для приема инсулина людьми, страдающими от диабета.

Источник

Adlanmerini M., et al. REV-ERB nuclear receptors in the suprachiasmatic nucleus control circadian period and restrict diet-induced obesity. // SCIENCE ADVANCES, 7, 44, published 27 October 2021. DOI: 10.1126/sciadv.abh2007

Добавить в избранное

Вам будет интересно