Действие глюкокортикоидных препаратов на мышцы зависит от циркадных ритмов

Пациенты с миодистрофией Дюшенна регулярно получают глюкокортикоид преднизон для поддержания работы мышц. Ученые из США показали на мышиной модели, что время приема препарата может влиять на его эффективность. Также они выяснили, что для терапевтического эффекта необходима нормальная работа биологических часов и активность белка PGC-1α.

Credit:
123rf.com

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, выработка которых в организме подчиняется циркадным ритмам. Экзогенные глюкокортикоиды, например, преднизон, часто используются как противоспалительные препараты, для терапии таких заболеваний, как миодистрофия Дюшенна. Ученые из США ранее показали, что еженедельные инъекции, а не ежедневные, лучше помогают мышам с мышечной дистрофией. Остается открытым вопрос — влияет ли время суток на эффективность глюкокортикоидов.

В организме экзогенные глюкокортикоиды взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором (GR), который связывается с отвечающими на глюкокортикоиды элементами в промотерах генов. В свою очередь, рецептор находится под контролем ключевых компонентов циркадных часов: белка-активатора BMAL1, который у мышей активен в дневное время суток, и его репрессора PER2, который активен ночью. В самом начале светлого времени суток глюкокортикоидный рецептор мышей особенно чувствителен к экзогенным лигандам: в это время уровень эндогенного кортикостерона низок, а подавляющей обратной связи практически нет. Однако как именно наступление светлого времени суток влияет на глюкокортикоидный рецептор, особенно в мышцах, остается неизученным.

В новой работе команда биологов из США сравнила, как дневной или ночной прием преднизона влияет на биоэнергетику в мышцах. Сначала мышам дикого типа вводили одну дозу преднизона в неделю на протяжении 12 недель либо в первый час светлого времени суток, либо в первый час темного времени суток. По сравнению с контрольной группой, животные, которые получали лекарство утром, демонстрировали повышенную выносливость мышц в экспериментах на беговой дорожке. Это коррелировало с повышением содержания NAD+ в мышечной ткани и увеличением мышечной массы. При этом у мышей не нарушался их естественный график активности и приема пищи. У животных, которые получали глюкокортикоид вечером, таких изменений не выявили.

Поскольку в дневной время биологические часы мышей зависят от активности белка BMAL1, который кодируется геном Arntl, авторы работы решили проверить, как будет влиять нокаут этого гена на метаболический эффект преднизона, и повторили эксперимент на мышах с нокаутным геном (Arntl−/−). Ожидаемо, у этих животных утренний прием препарата не влиял на энергетику мышц, как в предыдущем эксперименте не влиял ночной прием на мышей дикого типа. Нокаут гена не позволил мышам набрать мышечную массу.

Далее при помощи метода ChIP-seq ученые выяснили, что инъекция преднизона в утреннее время повышает вероятность связывания глюкокортикоидного рецептора с промотерами генов Nampt и Ppargc1a в мышцах. Первый кодирует белок, производящий NAD+, а второй — митохондриальный регулятор PGC-1α. BMAL1 был необходим для посадки GR и для увеличения транскрипции этих генов.

NAD+ служит субстратом для деацетилирования PGC-1α, которое запускает фосфорилирование и активацию этого белка. Нокаут гена Ppargc1a у мышей приводил к потере терапевтического эффекта преднизона, при этом в отсутствие экзогенного глюкокортикоида плотность митохондрий в мышцах у экспериментальной группы животных не отличалась от контрольной. Исследователи сделали вывод, что прием преднизона способствует митохондриальному дыханию в мышцах благодаря действию PGC-1α.

Таким образом, исследователи показали, что для положительного терапевтического эффекта при лечении глюкокортикоидными средствами необходимо нормальное функционирование циркадных ритмов и активный митохондриальный регулятор PGC-1α в мышцах. Кроме того, время приема глюкокортикоидов может быть важно при лечении хронического воспаления в мышечной ткани. Авторы работы пишут о сложностях в переносе результатов исследования на людей: у мыши и человека не совпадают циркадные ритмы, к тому же на пищевое поведение, фазы активности и сна у людей влияет большое количество факторов. Однако молекулярные механизмы регуляции метаболизма в мышцах у животных моделей и у людей схожи, но для применения наблюдений в клинической практике понадобятся дополнительные исследования.

Источник

Quatrocelli M., et al. Muscle mitochondrial remodeling by intermittent glucocorticoid drugs requires an intact circadian clock and muscle PGC1α // Science Advances, Vol 8, Issue 7 (2022), published 18 February 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abm1189

Добавить в избранное