Димеры ванкомицина меняют форму и подавляют рост резистентных к ванкомицину бактерий

Ученые синтезировали димеры антибиотика ванкомицина с изменяющейся формой. Для синтеза использовали каркасный углеводород бульвален и клик-химию. Благодаря изменению конформации антибиотика бактерии не могут его распознать и выработать резистентность. Это позволяет димерам ванкомицина эффективно ингибировать рост устойчивых к ванкомицину бактерий.

Credit:
123rf.com

Ванкомицин — поливалентный гликопептид, который широко используется в медицине для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Он действует на бактерии, подавляя синтез клеточной стенки. Однако все больше бактерий приобретают устойчивость к антибиотикам в целом и к ванкомицину в частности. Требуется разработка новых антибиотиков.

Ученые из США, Австралии и Великобритании использовали клик-химию, чтобы соединить димеры ванкомицина «спина к спине» через флексионное бульваленовое ядро. Конструкция таких димеров состоит из изменяющего конформацию бульваленового ядра, гибкого линкера и ванкомициновой части. Бульвален представляет собой каркас из 10 атомов углерода и обладает флуксионными свойствами, то есть способностью изменять свою конформацию. Эта конформационная гибкость позволяет создавать различные формы лигандов, которые могут эффективно связываться с целевыми молекулами. Линкер — это участок, соединяющий две части молекулы. В данном случае он гибкий, что также позволяет молекуле изменять свою конформацию. Ванкомициновая часть конструкции связывается с клеточной стенкой бактерий, ингибирует ее синтез, что приводит к их гибели.

Антибактериальную активность нового антибиотика оценили на чувствительных и резистентных штаммах S. aureus и Enterococcus. Минимальная ингибирующая концентрация соединения была в 64 раза ниже, чем у ванкомицина. Не было выявлено цитотоксичности по отношению к клеточным линиям HEK293 и HepG2. Безопасность и эффективность соединения также оценили на личинках Galleria mellonella. Оно не было более токсичным для личинок, чем ванкомицин (выживаемость 70–75% на седьмой день). Заражение резистентным к ванкомицину Enterococcus снижало выживаемость до 10%, лечение ванкомицином повышало до 40%, а новым соединением – до 70%.

Синтезированные димеры изменяют свою структуру, что позволяет им избежать распознавания бактериями и формирования резистентности. Кроме того, димеры, изменяющие форму, дестабилизировали комплекс, образованный флиппазой MurJ и липидом II, то есть механизм их действия был иным, чем у ванкомицина.

Димеры ванкомицина, изменяющие форму, потенциально могут быть эффективными против широкого спектра бактериальных инфекций. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации дизайна этих изменяющих форму антибиотиков и оценки их эффективности и безопасности в доклинических и клинических исследованиях.

Биоинформатика открывает новый путь разработки антибиотиков

Источник:

Ottonello A., et al., Shapeshifting bullvalene-linked vancomycin dimers as effective antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria // PNAS, 120(15): e2208737120. Published online April 3, 2023. DOI: 10.1073/pnas.2208737120

Добавить в избранное