Под действием антибиотика нанопрепараты накапливаются в опухоли, а не в печени

Наноразмерные лекарственные средства (нанопрепараты) постоянно совершенствуются, но большая их часть все равно оказывается в печени и не достигает опухоли после системного введения. Основную роль в этом процессе играют резидентные макрофаги печени, в частности клетки Купфера. Исследователи из США предположили, что для повышения эффективности нанопрепаратов недостаточно влиять на их физико-химические свойства, но нужно обратить внимание на факторы самого организма, такие как система кишечник-печень.

Сначала авторы выяснили, как функционируют фагоциты печени у мышей без специфических патогенов (SPF) и мышей без собственной микробиоты (GF). У SPF-мышей было больше фагоцитов в печени, чем у GF. Более того, фагоциты SPF-мышей лучше поглощали наночастицы и липосомы. По-видимому, дело было именно в микробиоте.

У SPF-мышей антибиотики подавляли поглощение нанопрепаратов печенью, особенно метронидазол. Макрофаги печени обрабатывали этим антибиотиком напрямую, но их свойства не изменились, скорее всего, дело в микробиоте. Метронидазол воздействовал на микробиоту, но не повышал риск инфекции, не влиял на набор веса у мыши и не вызывал воспаления печени. На GF-мышей антибиотик не оказывал эффекта.

Многие антибиотики снижали альфа-разнообразие микробиоты кишечника. Метронидазол действует против облигатных анаэробов, он более селективен. Так, под его влиянием в кишечнике было меньше Bacteroides, Ruminococcus и Oscillibacter и больше Dubosiella.

В опытах на SPF-мышах метронидазол препятствовал накоплению липосомального доксорубицина в печени, чего не было показано для GF-мышей. Антибиотик также влиял на метаболиты печени, в первую очередь желчные кислоты. Уровни холевой и дезоксихолевой кислот значительно снизились у SPF-мышей после воздействия метронидазола, тогда как у GF-мышей уровни этих желчных кислот оставалось неизменно низким независимо от воздействия.

Если инкубировать макрофаги печени мышей с холевой или дезоксихолевой кислотой, то они более активно поглощают наночастицы и липосомы. То же было показано на человеческих клетках Купфера.

Секвенирование РНК единичных иммунных клеток печени позволило выделить 14 популяций. Проанализировав только клетки Купфера, авторы показали, как после воздействия метронидазолом увеличилось количество клеток с низкой склонностью к фагоцитозу и снизилось количество клеток с высокой. После воздействия метронидазолом наблюдалось снижение экспрессии генов, участвующих в созревании фагосом и везикулярном транспорте (Pikfyve и Rab20), а также в ремоделировании актинового цитоскелета и мембран, связанном с фагоцитарной функцией (Arf6, Calr, Ezr и Fmnl1). Таким образом, произошло перераспределение клеток Купфера от фенотипа с высокой склонностью к фагоцитозу до покоящегося фенотипа.

Если мышам, несущим опухоли, дать сначала метронидазол, а затем липосомальный доксорубицин, нанопрепарат предпочтительно накапливался в опухоли, а не в печени. Нанопрепарат дольше циркулировал в системе. Метронидазол никак не повлиял на распределение обычного доксорубицина. На нескольких мышиных моделях ученые подтвердили, что такое перераспределение повышало противоопухолевую активность нанопрепарата, но не доксорубицина.

Метронидазол влиял на состав микробиоты кишечника мышей, но признаков нарастания антибиотикорезистентности не было. Если GF-мыши пересадить микробиоту от леченой метронидазолом мыши, то эффективность терапии липосомальным доксорубицином у них повышается.

Антибиотик метронидазол уже одобрен FDA и имеет хорошо изученный профиль безопасности; по мнению авторов, это делает его применение в рамках короткого курса одновременно с химиотерапией на основе наночастиц вполне осуществимой стратегией для ближайших клинических исследований.

Результаты исследования также указывают на то, что в будущем профили кишечной микробиоты и показатели состава желчных кислот могут служить биомаркерами. Это позволит прогнозировать, какие пациенты лучше отреагируют на терапию нанопрепаратами, а кому может потребоваться предварительная коррекция микробиома.

Липидные наночастицы из молока впервые доставили РНК напрямую в клетки редкой опухоли