Фактор инициации трансляции регулирует миграцию раковых клеток

Управляя синтезом белка, клетки могут модулировать свой ответ на разные стимулы и факторы окружающей среды. Для раковых клеток это особенно важно. Точной регуляции синтеза белка можно добиться, управляя инициацией трансляции. Много внимания привлекает каноничная инициация трансляции с участием eIF2α. Но недавние исследования показали, что важны и альтернативные механизмы, например, с участием eIF2A. Этот фактор инициирует трансляцию в условиях стресса, впрочем, другие исследования заставляют усомниться в этой роли eIF2A. eIF2A ранее связывали с раком — его высокие уровни ассоциированы с худшим прогнозом, он способствует выживанию раковых клеток под действием химиотерапии и так далее. Исследователи из Испании и Франции проанализировали роль eIF2A в ходе онкогенной трансформации на клетках меланоцитов и меланомы.

Сначала авторы показали, что нокдаун eIF2A в клеточных линий меланомы UACC-62, 1205-LU и M14 препятствует образованию сфероидов и подавляет способность к формированию клонов. При этом клеточная пролиферация не была затронута.

Далее исследователи использовали иммортализованные меланоциты Mel-ST и клетки меланомы, полученные из Mel-ST оверэкспрессией H-Ras^G12V (Mel-STR). Во время трансформации уровни eIF2A не менялись. Нокдаун eIF2A не влиял на поведение Mel-ST, однако Mel-STR начинали расти хуже и не так активно мигрировали.

Нокдаун eIF2A не влиял на общий уровень трансляции в этих двух клеточных линиях, однако eIF2A регулировал трансляцию определенных мРНК в Mel-ST. Неожиданно, в Mel-STR нокдаун eIF2A повлиял на трансляцию всего нескольких мРНК. Таким образом, eIF2A почти не регулирует трансляцию в контексте Mel-ST/Mel-STR.

Исследователи выявили несколько белков, с которыми связывается eIF2A. Эти белки были вовлечены в организацию микротрубочек и работу центросом. Нокдаун eIF2A влияет на местоположение центросомы и направленность миграции. Дальнейшие исследования подтвердили, что eIF2A стабилизирует белковый состав центросом. Вероятно, этот эффект опосредован связыванием eIF2A с РНК в составе центросом. Авторы подтвердили, что связывание eIF2A с РНК необходимо для регуляции состава центросомы и ее ориентации в ходе миграции. eIF2A стимулирует миграцию клеток независимо от трансляции.

Авторы предположили, что eIF2A может выполнять функцию каркаса, способствуя взаимодействию белок-белок и белок-РНК в центросоме, что в конечном итоге приводит к ее стабилизации. eIF2A участвует в регуляции миграции только после онкогенной трансформации. В неопухолевых клетках Mel-ST eIF2A не только не нужен для миграции клеток, но и играет более заметную роль в регуляции трансляции.

Мутации, активирующие суперэнхансеры, провоцируют рост рака поджелудочной железы