Фермент ACE2 дает ключ к новой терапии рака почки

Ученые из США провели серию экспериментов на клеточных линиях и мышах и показали, что ангиотензин 1-7 — участник сигнального пути ACE2 — подавляет рост опухоли почки. Добавление ангиотензина 1-7 к стандартным препаратам дает более выраженный противораковый эффект.

Credit:
Kateryna Kon |123rf.com

Известно, что пептидаза ренин-ангиотензиновой системы ACE2 участвует в образовании гептапептида ангиотензина 1-7 (Ang-(1-7)). Этот гептапептид активирует ветвь ренин-ангиотензиновой системы (РАС), предотвращающую развитие различных патологических состояний. В недавних работах было показано, что повышенное количество ACE2 сдерживает рост злокачественных опухолей. Кроме того, ферментативная активность сывороточного ACE2 выше у пациентов с раком почки, чем у здоровых волонтеров. Путь ACE2/ Ang-(1-7) считается физиологическим антагонистом классическому пути РАС, включающему фермент ACE и ангиотензин 1-8. В работе, опубликованной на этой неделе в Science Translational Medicine, ученые из США показали, что сигнальный путь ACE2/Ang-(1-7) можно рассматривать как потенциальную мишень для терапии светлоклеточной почечно-клеточной карциномы.

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (ccRCC) — самый распространенный подтип рака почки. Как правило, пациентам с ccRCC назначаются препараты, воздействующие на фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), например, ингибитор VEGFR-TKI. Однако устойчивость к VEGFR-TKI развивается в течение одного года, и ответ на такую терапию непродолжителен. У пациентов с ccRCC на фоне приема VEGFR-TKI часто развивается гипертензия. В предыдущей работе той же команды авторов показано, что пациенты, принимающие ингибиторы ACE против гипертензии, демонстрируют лучшую выживаемость, чем пациенты, использующие препараты других классов.

В новой работе ученые обратились к базе TCGA-KIRC, содержащей транскриптомные данные образцов ccRCC, и проанализировали экспрессию ACE2 в 533 опухолях. Они обнаружили, что у пациентов с повышенной экспрессией ACE2 выживаемость была значительно лучше. Статистический анализ показал, что вклад экспрессии ACE2 в клинический исход не зависит от пола пациента, стадии и степени тяжести заболевания. Дальнейший анализ данных из базы TCGA-KIRC выявил значительную апрегуляцию 298 генов и даунрегуляцию 103 генов в образцах с повышенной экспрессией ACE2. Изменения затрагивали пути транспорта, биосинтеза и превращения множества метаболитов.

Ученые предположили, что ACE2 защищает организм от ccRCC, и провели ряд экспериментов на клеточных линиях ccRCC и мышиных моделях опухолей.

Клеточные линии ccRCC, оверэкспрессирующие ACE2, образовывали значительно меньше колоний по сравнению с контрольными клетками, трансфецированными пустым вектором. С помощью вестерн-блоттинга, ОТ-ПЦР и других методов ученые подтвердили, что ухудшение роста связано именно с повышенной экспрессией ACE2.

Действие ACE2 на рост опухолей наблюдалось и в опытах in vivo. Мышам вводили подкожно опухолевые клетки, оверэкспрессирующие ACE2, либо контрольные клетки. Опухоль развилась только у 1 из 15 мышей в группе ACE2 против 11 из 15 мышей в контрольной группе.

В ходе дальнейших рассуждений и экспериментов ученые пришли к выводу, что ингибирующее действие ACE2 на опухоль опосредовано Ang-(1-7). При этом они установили, что VEGFR-TKI эффективно сдерживает рост опухоли, но снижает экспрессию и ферментативную активность ACE2. Это навело их на мысль о том, что совместное применение VEGFR-TKI и Ang-(1-7) даст комбинаторный эффект.

Эксперименты на мышах подтвердили это предположение. Рост опухоли сдерживали VEGFR-TKI и Ang-(1-7) по отдельности, но эффект от комбинации этих препаратов был выражен гораздо сильнее. Ученые также продемонстрировали на клеточных линиях, что тройная комбинация VEGFR-TKI, блокатора PD-L1 и Ang-(1-7) ингибирует опухоль эффективнее, чем используемая в клинике комбинация VEGFR-TKI с анти-PD-L1 терапией. По их мнению, это открытие поможет решить проблему резистентности ccRCC к VEGFR-TKI и расширит область применения ингибиторов пути VEGR.

Источник

Prateek Khanna, et al. // ACE2 abrogates tumor resistance to VEGFR inhibitors suggesting angiotensin-(1-7) as a therapy for clear cell renal cell carcinoma. // Science Translational Medicine, 20 Jan 2021: Vol. 13, Issue 577, eabc0170; DOI: 10.1126/scitranslmed.abc0170

Добавить в избранное

Вам будет интересно