Гасдермин С усиливает иммунную реакцию на заражение гельминтами

Как иммунная система защищается от кишечных паразитов — причины крайне распространенных инфекций в условиях ограниченного доступа к чистой воде и санитарии? Ученые из Китая и США показали, что важную роль в защите от гельминтов и простейших играет гасдермин C, который экспрессируется преимущественно в эпителиальных клетках кишечника и активируется при подобных инфекциях.

Гасдермины играют важнейшую роль в воспалении, в частности, они инициируют пироптоз. В отличие от многих других иммунных модуляторов, транскрипционная регуляция гасдерминов недостаточна для выполнения их биологических функций — их необходимо активировать при участии протеазы.

Исследователи показали на мышах, что заражение гельминтом Nippostrongylus brasiliensis или колонизация комменсальным протистом Tritrichomonas arnold индуцировали в кишечнике экспрессию гасдерминов C2, C3 и C4 и их активацию. Также инфекция Nippostrongylus brasiliensis вызывала повышение количества IL-13-продуцирующих клеток (врожденных лимфоидных клеток 2 типа и Т-хелперов 2) и эозинофилов. Этого не происходило у мышей, нокаутных по генам гасдерминов C. Нарушенный имунный ответ сопровождался более высокой паразитарной нагрузкой.

Используя мышей, нокаутных по рецептору интерлейкина-4 (IL-4ra), авторы показали, что экспрессия и расщепление гасдерминов C в ответ на колонизацию кишечника T. arnold зависит от сигнальной оси IL-4/IL-13. В подтверждение этому, обработка кишечных органоидов IL-13 стимулировала экспрессию и расщепление гасдерминов C в эпителиальных клетках.

Затем авторы задались вопросом, как устроен путь активации гасдермина C при заражении кишечника червями или простейшими. Экспериментально убедившись, что каспазы не играют роли в расщеплении этого белка, ученые предположили, что механизм может быть STAT6-зависимым — цитокины IL-4 и IL-13 активируют STAT6 и индуцируют шесть протеаз семейства катепсинов. Предположение подтвердилось — авторы показали на клетках HEK293T, что одна из этих протеаз, а именно катепсин S, расщепляет человеческий и мышиный гасдермины C при их совместной экспрессии.

Эксперименты на мышах, нокаутных по катепсину S, показало, что именно эта протеаза необходима для активации гасдермина C.

Далее ученые проанализировали, как именно активированный протеазой гасдермин C влияет на иммунный ответ. В отличие от других гасдерминов, он не индуцирует пироптоз. Вместо этого активная форма гасдермина C нацеливается на Rab7⁺-везикулы — поздние эндосомы, участвующие в фагоцитозе и эндоцитозе. Он нарушал целостность мембраны этих везикул и способствовал аккумуляции липидных капель.

Их накопление, в свою очередь, способствовало гиперплазии бокаловидных клеток и развитию иммунного ответа 2 типа. Кроме того, способность самого гасдермина участвовать в клеточной гибели усиливалась за счет липид-связывающего мотива. Иными словами, активная форма гасдермина C создает петлю положительной обратной связи в клетках кишечного эпителия и усиливает иммунный ответ на заражение паразитами.

Также авторы обнаружили, что в ответ на стимуляцию IL-13 органоиды кишечника с нокаутом гасдерминов C усиленно продуцируют простагландин D2, который может ослаблять кишечный антигельминтный иммунитет 2-го типа. Возможно, это связано с активной утилизацией липидных капель, которая обеспечивает ресурсы для синтеза липидов и их производных, в том числе простагландинов. В органоидах дикого типа такого не наблюдалось, вероятно, из-за того, что гасдермин C способствовал накоплению, а не расходу липидов. Обработка антибиотиком бафиломицином А1, который ингибирует оборот липидных капель, восстанавливала фенотип нокаутных органоидов и снижала синтез простагландина D2. Также усиление противопаразитарного иммунного ответа наблюдалось при ингибировании Rab7 — это ученые показали на мышах, нокаутных по гасдерминам C.

Авторы предполагают, что вмешательство в синтез простагландинов на иных уровнях (например, нестероидными противовоспалительными препаратами) станет перспективной стратегией для усиления противогельминтного иммунитета, однако подчеркивают, что это предположение требует тщательной проверки и предостерегают от самостоятельного назначения себе новых препаратов.

Человеческие ILC2 вызывают гранзим-опосредованную клеточную гибель раковых клеток