Почему метастазы так редко встречаются в сердце

Метастазирование при раке сопровождается ремоделированием внеклеточного матрикса (ВМ) — растет число пор и формируются коллагеновые «каналы», направляющие инвазию. Метастазы затрагивают многие органы (печень, легкие и кости), однако миокард (сердце) демонстрирует необычную устойчивость. Канадские ученые захотели выяснить ее механизмы.

Традиционно метастазирование изучают на животных и клетках — моделях, которые ограничены по своей природе. Авторы работы обратились к модели «орган-на-чипе» и технологии 3D-биопечати. Они получили «Устройство для мультиорганной инвазии» (Multi-organ Invasion Device, MInD) — платформу, которая воссоздает условия метастазирования.

MInD поддерживает рост и взаимодействие нескольких типов клеток — сердца, печени, рака молочной железы — в одной системе. MInD состоит из трубки PermeoTube, изготовленной из гранулированных полимерных чернил и напечатанной на 3D-принтере. Система обеспечивала регулируемый путь для миграции клеток и биохимической коммуникации между компартментами с клетками различных тканей. В центральном компартменте находились опухолевые клетки. Он был соединен с двумя другими компартментами — с клетками сердца и печени (печень — распространенное место метастазирования рака молочной железы). Опухолевые клетки мигрируют через пористую структуру трубки и попадают к здоровым клеткам в соседних компартментах.

Авторы работы проанализировали физические свойства системы и показали, что они схожи с условиями в человеческом теле. Они подтвердили, что раковые клетки пролиферировали и проникли в соседние компартменты. Контрольные клетки (фибробласты) не мигрировали.

При кокультивировании раковых клеток с клетками печени первые проникали в компартменты последних к 6-му дню, к 10-му дню их количество значительно возрастало. Напротив, раковые клетки почти не попадали в компартмент с клетками сердца в течение 10 дней культивирования. Хотя площадь сердечной ткани уменьшилась на 43% на протяжении всего эксперимента, частота сердечных сокращений оставалась стабильной, что указывает на сохранение функциональной активности в этих устройствах.

Препятствовать миграции опухолевых клеток могла среда, в которой выращивались кардиомиоциты. Секретом сердечных клеток подавлял миграцию и других раковых клеток — карциномы легкого и аденокарциномы кишечника. Более того, снижалось число опухолевых клеток и Ki67+ пролиферирующих клеток.

На другой ex vivo модели с мышиными клетками культуральная жидкость, в которой выращивали кардиомиоциты, снижала число опухолевых клеток, в том числе пролиферирующих.

Профилирование выявило 143 дифференциально экспрессируемых цитокина в среде, где выращивались гепатоциты и раковые клетки, по сравнению только с раковыми клетками. Из них концентрация 120 выросла, а 23 — снизилась. Если сравнивать среды, в которых находились раковые и сердечные клетки с только раковыми, в первой была снижена экспрессия 65 цитокинов (15 интерлейкинов) и повышена экспрессия некоторых сигналов, как антиметастатических (LIF Rα, CRIM1), так и прометастатических (GHR, MIP-1α).

В секретоме трехкомпонентной культуры (раковые клетки, гепатоциты, кардиомиоциты) росли уровни провоспалительных цитокинов, включая IL-6, TNF-α, IL-13, IL-4R и IL-17B/IL-17BR, по сравнению с кокультурой раковых клеток и клеток сердца. Было показано, что эти цитокины активируют пути STAT3/NF-κB и повышают выживаемость, инвазивную способность и ремоделирование матрикса. Эти результаты согласуются с ростом метастазирования в трехкомпонентных культурах по сравнению с кокультурой раковых клеток и кардиомиоцитов.

Наиболее активно экспрессирующиеся гены в раковых клетках, культивируемых совместно с кардиомиоцитами, относились к таким процессам, как воспаление, привлечение иммунных клеток и презентация антигенов через MHC класса II.

Была снижена экспрессия генов, связанных с прогрессированием опухоли и белками иммунных контрольных точек, включая ADGRF5, ENPP3 и CD96, а гены-супрессоры опухолей и гены, препятствующие инвазии (SPOCK2, SUSD4, DUSP1 и ASS1), имели повышенную экспрессию.

Авторы считают, что их модель подходит для изучения органоспецифичности метастазирования, но у нее есть и недостатки. Например, многие из наблюдаемых изменений в секретоме и транскриптоме носят иммунологический характер, но в модели отсутствовали иммунные клетки, так что эти процессы не было возможность изучить более подробно.

 Почему рак сердца так редко встречается