Почему рак сердца так редко встречается

Рак редко поражает сердце — редки как первичные опухоли, так и метастазы. Причина не до конца ясна. Однако клетки взрослого сердца млекопитающих плохо пролиферируют. Возможно, здесь задействованы схожие механизмы. Считается, что потеря кардиомиоцитами способности к регенерации связана с ростом механической нагрузки. Соответственно, снижение нагрузки на сердце, происходящее у пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности, которым имплантировано устройство вспомогательного кровообращения левого желудочка (LVAD), вызывает пролиферацию кардиомиоцитов.

Если метастазы в сердце и возникают, они обычно меньше, чем в других органах. Чтобы экспериментально подтвердить, что сердце в некоторой степени защищено от рака, международная группа ученых вводила мышам Cre-рекомбиназу с помощью аденоассоциированного вирусного вектора. Это нужно для активации в целевых клетках экспрессии мутантного K-Ras и снижения экспрессии p53. В результате рак образовался во всех запланированных типах клеток, кроме клеток сердца.

Нефункциональное сердце пересадили в шею генетически совместимой мыши-реципиента, так что оно соединялось с сосудами, но не билось. В результате снижения механической нагрузки выросли уровни экспрессии маркеров регенерации кардиомиоциов (ранее это было показано при имплантации LVAD).

После этого мыши ввели раковые клетки аденокарциномы легкого LG1233. (Опухоли легкого распространяются на сердце чаще других.) Как было показано раньше, опухоли почти не росли на собственном сердце мыши. Но на нефункциональном сердце раковые клетки активно пролиферировали, отчего кардиомиоциты погибали и замещались.

Далее авторы использовали искусственно созданные ткани сердца из крысиных кардиомиоцитов и фибробластов. Механическую нагрузку создавали две вращающиеся скобы. Нагрузка подавляла пролиферацию кардиомиоцитов, как и ожидалось. Одновременна нагрузка способствовала созреванию этих клеток. Схожую систему получили с добавлением клеток рака легкого. Снижение нагрузки способствовало размножению раковых клеток, повышение тормозило пролиферацию. Результаты подтвердили с помощью математического моделирования и другой модели, в которой сократимость кардиомиоцитов контролировали доступностью кальция в среде.

Анализ расположения раковых клеток в сердце показал, что те избегают областей с большей нагрузкой. Исследователи предположили, что дело может быть в метаболической конкуренции за нутриенты между кардиомиоцитами и раком. Супернатант из такой системы добавили к раковым клеткам, но это не повлияло на их пролиферацию.

Исследователи проанализировали транскриптомы клеток метастазов, естественным образом выросших в миокарде человека. Первичными опухолями были аденокарцинома легкого, карцинома кишечника и меланома. Транскриптомы метастазов и первичных опухолей значительно отличались. Но у метастазов в сердце были общие признаки, несмотря на различное происхождение. GO-анализ подчеркнул роль пути гистоновых деметилаз в сердечных метастазах. Соответственно, меток H3K9me3 было меньше, снизилась компактизация хроматина. То же было показано в in vitro моделях.

Раковые клетки, выросшие в сердце под действием нагрузки, имели большую доступность хроматина. Более активными были сигнальные пути, связанные с остановкой клеточного цикла, внеклеточным восприятием сигналов, механосенсорикой, цитоскелетом, хромосомной нестабильностью и гомеостазом кальция. Это коррелировало с доступностью в областях, связанных с кальций-зависимыми (Ccbe1, Syt6) и механосенсорными генами (Piezo2). Возросшая доступность хроматина связана с деметилированием H3K9me3. В результате изменялась доступность хроматина в областях генов, ингибирующих пролиферацию раковых клеток (Fam107b, Ptprs и Spred2).

Внеклеточные сигналы провоцируют ответ со стороны ядра через комплекс LINC (линкер нуклеоскелета и цитоскелета), состоящий из несприна и Sun-белков внешней и внутренней мембраны. Авторы выяснили, нужен ли этот комплекс для восприятия клеткой механической нагрузки. Они по отдельности подавили экспрессию каждого из четырех неспринов (Syne1, Syne2, Syne3 и Syne4), а также двух генов, кодирующих белок Sun (Sun1 и Sun2). Снижение экспрессии Nesprin-2 и Nesprin-4 увеличило площадь поражения сердца раковыми клетками. Подавление их экспрессии просто в клеточной линии не повлияло на пролиферацию. Подавление экспрессии Nesprin-2 в клетках LG1233 привело к увеличению компактизации хроматина и к росту уровня метилирования H3K9 в нагруженных системах. Если снизить экспрессию Nesprin-2 в клетках LG1233, а только потом ввести их в сердце мыши, то такие клетки активно пролиферировали в миокарде.

Таким образом, авторы предполагают, что повышение активности комплекса LINC ингибирует рост раковых клеток в сердце. Но воздействие на него сопряжено с трудностями. Комплекс LINC имеет важное значение для передачи механических сигналов во многих типах клеток, включая нейроны. Вероятно, повышение его активности будет связано с ростом токсичности. Поэтому, по мнению авторов, будущие исследования стоить сосредоточить на выявлении различных белков, которые взаимодействуют с Nesprin-2 или другими компонентами комплекса LINC.

Риск развития кардиомиопатии у людей, перенесших рак в детстве, определили по белкам крови