CAR T-терапия позволила пересадить почку людям с сенсибилизированной иммунной системой

Люди с высокочувствительной иммунной системой не могут перенести трансплантацию, даже если от этого зависит их жизнь: отторжение органа не удается предотвратить. Тем не менее одна доза CAR T-клеток позволила трансплантировать почки двум мужчинам и одной женщине из этой группы пациентов. После операции у всех троих прошло более года, и отторжения не происходит, нет также существенных побочных эффектов. Эти случаи описали в New England Journal of Medicine две независимые исследовательские группы.

В США более 91 000 человек нуждаются в трансплантации почки, и примерно у 5–10% наблюдается сенсибилизация к человеческим лейкоцитарным антигенам, или HLA-сенсибилизация (HLA — поверхностные белки клеток, которые в том числе определяют иммуносовместимость донора и реципиента). Она может быть вызвана, например, переливанием крови от неродственного донора. Попытки элиминации антител к HLA (десенсибилизация) не всегда бывают успешными, особенно у пациентов с наиболее высокими их уровнями. Когда почечная недостаточность достигает терминальной стадии, а трансплантация невозможна, единственной доступной опцией остается гемодиализ (аппаратное очищение крови). Но эта процедура сопряжена с осложнениями.

Было выдвинуто предположение, что таким людям могут помочь CAR T-клетки. Они широко применяются для лечения онкозаболеваний, а также проходили клинические испытания при некоторых аутоиммунных заболеваниях (мы писали о волчанке, а недавно те же исследователи из Германии опубликовали результаты по язвенному колиту). Авторы новых исследований выяснили, могут ли эти клетки снижать высокий уровень антител, который препятствует трансплантации.

Пациентка, лечившаяся в берлинской клинике Шарите, в детстве перенесла гемолитико-уремический синдром, вызванный энтерогеморрагической кишечной палочкой. После этого у нее развилась почечная недостаточность. В 21 год ей пересадили почку ее матери, но через 11 лет произошла опосредованная антителами потеря функции трансплантата, которую не смогли предотвратить плазмаферез, терапия иммуноглобулинами и ритуксимабом. У пациентки не было беременностей, ей не переливали кровь, отмечают авторы, так что эти источники сенсибилизации иммунной системы можно исключить.

Женщина обращалась в больницу девять раз, но ни один из потенциальных доноров не подходил по иммунологическим параметрам, рассказывает Ева Шрезенмайер, нефролог из клиники «Шарите» — Университетской клиники Берлина, один из авторов статьи. Во всех девяти случаях были выявлена комплемент-зависимая цитотоксичность и высокие титры к HLA донора. Вероятность нахождения донора, совпадающего по HLA и группе крови, составляла около 0,08%. Пациентке было 35 лет, она страдала от гипертонии и сердечной недостаточности и упадка сил.

Шрезенмайер и ее коллеги получили разрешение немецкого медицинского регулирующего органа на «сострадательное использование» (compassionate use) CAR T-терапии, нацеленной на CD19+ клетки. Антитела вырабатываются В-клетками, которые экспрессируют белок CD19; как и при CAR T-терапии аутоиммунных заболеваний, мишенью выбрали именно их. Эта группа исследователей использовала CAR T-продукт KYV-101, разработанный компанией Kyverna Therapeutics.

В 2024 году пациентка получила 1×10⁸ CAR T-клеток; после этого у нее поднималась температура, но неврологических или гематологических токсических эффектов не было. Через пять месяцев после этой единственной дозы уровень антител у женщины снизился, и три потенциальных донора из девяти теперь стали совместимыми. В этот раз женщине пересадили почку ее отца. Сейчас она работает тренером детей по акробатической гимнастике и принимает стандартные иммунодепрессанты, которые назначают реципиентам органов. Уровень антител к неродственным HLA остается низким.

Авторы второй статьи — врачи и исследователи из Пенсильванского университета, Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и других научных центров США — получили одобрение Управления по контролю продуктов и лекарств (FDA) на проведение первой фазы клинических испытаний в 2023 году. Первым двум участникам ввели CAR T-клетки двух типов: нацеленные на CD19 и на антиген созревания B-клеток (BCMA) — еще один маркер клеток, вырабатывающих антитела. Эти пациенты также смогли получить трансплантаты после одной дозы. Ранее оба мужчины находились на диализе; один ждал пересадки почки три года, а другой — семь лет.

После этого команда из США провела CAR-T-терапию еще четырем пациентам, в том числе одному — после 20 лет ожидания. Команда планирует привлечь к исследованию еще четырех человек к концу этого года. Пока что речь идет о малом количестве пациентов, но после более масштабных испытаний CAR-T-терапия, подавляющая избыточную иммунную реакцию, может стать стандартом лечения для людей с высокочувствительной иммунной системой.

Слабительный препарат замедлил развитие хронической болезни почек