Слабительный препарат замедлил развитие хронической болезни почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) сегодня считается одной из ключевых проблем современной медицины. Несмотря на успехи ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера SGLT2 и других средств, количество пациентов, вынужденных прибегнуть к диализу, остается высоким. Одним из факторов риска прогрессирования ХБП все чаще называют хронический запор. Нарушения моторики кишечника у таких пациентов сопровождаются изменением микробиоты, повреждением кишечного барьера, системным воспалением и накоплением уремических токсинов, которые усугубляют течение болезни. В этом контексте интерес исследователей привлек лубипростон — слабительный препарат, активирующий хлоридные каналы. Ранее он демонстрировал положительные эффекты в экспериментах на животных.

Чтобы проверить его влияние на пациентов, японские исследователи провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы (LUBI-CKD TRIAL). В него включили 118 человек с ХБП IIIb–IV стадии. Участники получали плацебо либо лубипростон в дозах 8 или 16 мкг дважды в день в течение 24 недель. Первичной целью было оценить уровня индоксилсульфата — важного кишечного уремического токсина. Вторичные показатели включали скорость клубочковой фильтрации (eGFR), уровень креатинина, азота мочевины и белка в моче.

Результаты оказались неожиданными: лубипростон не снижал уровень уремических токсинов, хотя ранее это наблюдалось в экспериментах на животных. Однако именно в группе, получавшей 16 мкг препарата, отмечалось достоверное замедление снижения eGFR, а у пациентов с умеренными нарушениями (eGFR 36–45 мл/мин) эффект был выражен особенно четко. Таким образом, лубипростон оказывал ренопротекторное действие, но, по-видимому, через другие механизмы. Побочные явления были в основном легкими и ограничивались диареей или абдоминальным дискомфортом, но серьезных нарушений водно-электролитного баланса выявлено не было, что подтверждает безопасность терапии.

Для понимания механизмов действия исследователи провели метаболомный, микробиомный и метагеномный анализ. Оказалось, что при приеме лубипростона изменялся состав кишечного микробиома: в нем увеличивалась доля бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты и полиамины. Особое внимание ученых привлекла активация пути агматиндезиминазы (aguA), ответственного за синтез полиаминов. В крови пациентов возрастал уровень спермидина — молекулы, играющей ключевую роль в поддержании функции митохондрий. Последующие эксперименты на животных подтвердили, что дополнительный прием спермидина восстанавливает структуру митохондрий в клетках почках, снижает воспаление и улучшает функцию. Согласно результатам исследований на клетках, спермидин усиливает дыхательную активность митохондрий и повышает энергетический резерв клеток. Все это указывает на то, что лубипростон действует через ось «кишечник — полиамины — митохондрии», защищая почки от дальнейшего повреждения.

Таким образом, прием лубипростона оказался безопасным способом замедлить прогрессирование ХБП у пациентов с умеренным снижением функции почек. Его действие не связано напрямую с уремическими токсинами, а опосредовано изменением кишечной микробиоты и повышением продукции полиаминов, прежде всего спермидина, который восстанавливает митохондриальную функцию и снижает воспаление. Полученные данные открывают новые перспективы для терапии ХБП, предлагая рассматривать кишечник и его метаболиты как важное звено в патогенезе болезни. В то же время авторы подчеркивают, что для окончательного подтверждения необходимы более масштабные и длительные клинические исследования.

Фиброз при повреждении почек стимулируется недостатком коллагена V