Препараты от гриппа сохраняют когнитивные способности мыши при ВИЧ-инфекции

Когнитивные нарушения при хронических вирусных инфекциях — хорошо задокументированное явление. Оно может быть связано с воспалением, преждевременным старением и нарушением нейробиологических функций. Лучше всего изучены когнитивные нарушения при ВИЧ-инфекциях; их испытывают по крайней мере 24% людей, живущих с ВИЧ. Исследователи из США и Японии изучили причины развития когнитивных нарушений при хронических вирусных инфекциях.

Есть данные, что провоспалительная среда развивается в том числе из-за активации миелоидных клеток, а поддерживается за счет нарушений гликозилирования. Гликановые паттерны на гликопротеинах (циркулирующих и находящихся на клеточной поверхности) влияют на связывание с рецепторами на иммунных клетках и на их активацию. Потеря сиаловых кислот (гипосиалирование) усиливает воспаление, а потеря галактозы (агалактозилирование) служит маркером ускоренного старения. Агалактозилирование и гипосиалирование характерно для людей, живущих с ВИЧ. Но связаны ли эти процессы с когнитивными нарушениями?

Исследование проводили на хорошо охарактеризованной когорте HAILO, состоящей из 20 мужчин и 20 женщин, живущих с ВИЧ и принимающих антиретровирусную терапию. У них оценили когнитивные функции, у некоторых выявили когнитивные нарушения. Образцы крови отбирали в среднем 5–9 раз у каждого члена когорты в течение восьми лет. Оценивали IgG и профили гликома. Провоспалительные агалактозилирование и гипосиалирование были связаны с нарушением когнитивных функций. Эта связь была сильнее выражена у женщин. Схожий эффект был показан на расширенной когорте из 80 человек.

Ранее ученые показали, что такой показатель, как Gal-отношение, может служить маркером рака. У людей, живущих с ВИЧ, Gal-отношение могло указать на тех, у кого были когнитивные нарушения.

Также авторы измерили 11 воспалительных маркеров, связанных с патогенезом ВИЧ-инфекции, включая интерлейкин 6 (IL-6), TNF-α и IFN-γ. Но эти маркеры не были повышены у людей с когнитивными нарушениями.

Деградация ключевых гликанов, таких как сиаловые кислоты и галактоза, происходит в результате двух процессов: снижения экспрессии гликозилтрансфераз, которые добавляют эти сахара к гликопротеинам и гликолипидам, и (или) рост экспрессии ферментов, расщепляющих гликозиды. Ингибиторы сиалидаз давно используются в клинике, чтобы блокировать нейраминидазу вируса гриппа и предотвратить прогрессирование заболевания. Эти препараты также ингибируют сиалидазы млекопитающих, хотя и с меньшей эффективностью.

Сначала авторы использовали осельтамивир (Тамифлу), но он был недостаточно эффективным. Тогда к нему добавили другие ингибиторы сиалидаз — занамивир (Реленза), перамивир (Рапиваб) и экспериментальный ингибитор DANA. В этих условиях клетки не теряли остатки сиаловых кислот в результате активности сиалидаз.

Сиалидазы повышали выработку мононуклеарными клетками периферической крови провоспалительных цитокинов, а комбинация ингибиторов сиалидаз препятствовала такому повышению. То же было показано на макрофагах человека, живущего с ВИЧ, к которым добавляли осельтамивир и DANA.

Эти же препараты опробовали на гуманизированных мышах, зараженных ВИЧ. В результате снизился пик виремии, вирусов было меньше также в печени и легких, что может быть связано со снижением воспаления. Скорость биологического старения, высокая из-за ВИЧ, снижалась во многих тканях.

Эта мышиная модель не очень хорошо подходит для оценки работы нервной системы и поведения. Тогда авторы использовали иммунокомпетентных мышей, зараженных EcoHUV — химерным вирусным конструктом. У этих мышей оценивали пространственную память и способность к обучению с помощью радиального водного лабиринта. Заражение EcoHUV снижало когнитивные способности мышей, а осельтамивир и DANA не давали им снизиться. При этом заражение повышало экспрессию воспалительных генов и снижало экспрессию генов, связанных с нейропротекцией, заживлением тканей и иммунной регуляцией. Ингибиторы сиалидаз останавливали эти изменения.

Таким образом, ингибиторы сиалидаз сохраняли уровень сиалирования, снижали воспаление и защищали организм мыши от когнитивных нарушения в результате хронической вирусной инфекции. По словам авторов, нужны дополнительные доклинические исследования, чтобы оптимизировать этот подход. Несмотря на то, что некоторые ингибиторы сиалидаз используются при гриппе, они используются для другой цели и в иной дозировке.

Последний дар. Живущие с ВИЧ завещают свои тела для молекулярных исследований