Полиненасыщенные жирные кислоты могут способствовать прогрессированию рака кишечника

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), в том числе омега-3 жирные кислоты, известны как необходимый компонент здоровой пищи. Они поддерживают сердечно-сосудистую и мозговую функции. В то же время действие ПНЖК на прогрессирование опухолей и иммунотерапию сильно зависит от контекста. Ранее в разных работах было показано как стимулирующее, так и подавляющее действие ПНЖК на клетки иммунной системы, поэтому важно исследовать их эффекты детально.

Авторы статьи в Science Signaling раскрыли механизм, посредством которого ПНЖК подавляют противоопухолевую иммунную функцию естественных клеток-киллеров (NK-клеток) при раке толстой кишки у мышей. В этом участвуют белок-транспортер ПНЖК и ключевой регулятор метаболизма и клеточного роста — сигнальный путь mTORC1.

NK-клетки — лимфоциты врожденного иммунитета, которые распознают и уничтожают опухолевые или инфицированные вирусами клетки. В отличие от клеток адаптивного иммунитета (Т- и В-клеток), для активации им не нужна презентация антигена, что делает их критически важной первой линией иммунного надзора.

Научная группа из школы медицины Йельского университета исследовала механизмы транспорта и регуляторной функции ПНЖК в иммунных клетках. Оказалось, что важную роль в модулировании противоопухолевого действия NK-клеток играет транспорт ПНЖК через белок LRP5 (LDL receptor-related protein 5 — белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности).

LRP5 — трансмембранный рецептор, известный прежде всего своей ролью в метаболизме липидов и передаче сигналов Wnt. Транспорт ПНЖК через этот белок важен для активации нейтрофилов и защиты от повреждения миокарда во время ишемии-реперфузии. В то же время авторы ранее показали, что опухолевый белок DKK2 подавляет активацию NK-клеток и CD8 + Т-клеток через LRP5.

В новом исследовании авторы получили мышей, у которых можно было избирательно нокаутировать LRP5 в NK-клетках. Дефицит LRP5 усиливал цитотоксичность и противоопухолевую активность NK-клеток, замедляя рост опухолей у животных. NK-клетки этих мышей активнее экспрессировали гранзим B и интерферон-γ. Этот же эффект воспроизводился в культуре: клетки, лишенные транспортера ПНЖК, лучше уничтожали опухолевые клетки. Сходным образом действовала экспрессия LRP5, лишенного домена LDLa, который связывает ПНЖК.

Диета без ПНЖК замедляла рост опухоли у мышей и повышала эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. NK-клетки дикого типа, культивируемые в отсутствие ПНЖК, и NK-клетки мышей, получавших диету без ПНЖК, тоже демонстрировали повышенную цитотоксичность, то есть способность уничтожать клетки опухоли. Все это позволяло предположить, что снижение противоопухолевой активности опосредовано именно транспортом полиненасыщенных жирных кислот через LRP5.

С помощью РНК-секвенирования NK-клеток мышей авторы показали, что опосредованный LRP5 транспорт ПНЖК подавляет в клетках сигнальный путь mTORC1 и гликолиз, необходимые для цитотоксичности. Обработка рапамицином (ингибитором mTORC1, оказывающим иммуносупрессивное действие) блокировала активацию NK-клеток и устраняла различия в уровнях активности между NK-клетками дикого типа и NK-клетками с дефицитом транспортера.

Таким образом, LRP5 — это ранее не описанная иммунная контрольная точка, угнетающая активность NK-клеток посредством подавления mTORC1 при транспорте ПНЖК. Эти результаты следует учитывать при разработке рекомендаций по питанию для онкопациентов, подчеркивают авторы.

Аллогенные γδT-клетки уничтожают опухоли, не повреждая нормальные клетки крови