Клетки кишечника перепрограммируют иммунную систему при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз — это хроническое аутоиммунное поражение центральной нервной системы (ЦНС). На возникновение и прогрессирование этой болезни влияет множество факторов, включая генетическую предрасположенность, воздействие окружающей среды и, как показали недавние исследования, сигналы желудочно-кишечного тракта. Авторы статьи в Science Immunology установили, что клетки кишечного эпителия напрямую стимулируют дифференцировку аутореактивных Т-хелперов.

Уже установлено, что сигналы кишечной микробиоты стимулируют аутореактивные Т-клетки, которые атакуют миелиновые волокна, и способствуют их дифференцировке в патогенные Т-хелперы типа 17 (Th17). В норме для индукции Th17 требуются профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АПК), например, дендритные. Однако ученые предположили, что клетки кишечного эпителия могут играть роль неканонических АПК.

Для начала авторы провели секвенирование РНК единичных клеток тканей кишечника пациентов с рассеянным склерозом и здоровых людей. Они выявили отличия в клеточных популяциях между рассеянным склерозом и нормой — среди CD4⁺ T-клеток у пациентов была выше доля Th1 и Th17/Th1, тогда как доля регуляторных Т-клеток (Treg) была снижена. Также в кишечнике пациентов с рассеянным склерозом была выше доля энтероцитов, особенно зрелых. 

Анализ дифференциальной экспрессии показал, что в энтероцитах повышена активность генов, участвующих в привлечении лимфоцитов, ответе на внутриклеточные патогены и презентации антигена. В частности, при рассеянном склерозе были повышены уровни генов, связанных с главным комплексом гистосовместимости II класса (MHC II). 

Затем ученые проанализировали экспрессию MHC II на клетках эпителия кишечника и каноничных АПК у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом (EAE) — мышиной модели рассеянного склероза. Оказалось, что она возрастала только в клетках эпителия кишечника, то есть в неканоничных АПК, а в каноничных, напротив, снижалась. Аналогичным образом в клетках эпителия кишечника модельных мышей повышалась экспрессия костимулирующей молекулы CD80, которая участвует в презентации антигена.

Исследователи также оценили продукцию цитокинов и обнаружили повышенный уровень интерлейкина-17А (IL-17A) и интерферона гамма (IFNγ) в тканях кишечника мышей с рассеянным склерозом. 

Далее авторы индуцировали делецию MHC II в клетках эпителия мышей с помощью Cre-рекомбиназы и иммунизировали животных гликопротеином миелина. Симптомы EAE у таких животных смягчались по сравнению с мышами дикого типа, у которых вызвали иммунный ответ на миелин. Профессиональные АПК не играли значимой роли — когда ученые истощили их популяцию у мышей перед моделированием EAE, на симптомы это не повлияло. 

Секвенирование РНК единичных клеток тонкого кишечника мышей подтвердило, что у животных с делецией MHC II в энтероцитах снижена доля патогенных Th17 по сравнению с мышами дикого типа. 

Затем авторы отследили миграцию Т-клеток из кишечника в ЦНС. Они экспрессировали в Т-клетках фотоконвертируемый маркер, цвет флуоресценции которого меняется с зеленого на красный при фотоактивации. Опыты с фотоактивацией показали, что CD4⁺ T-клетки из собственной пластинки слизистой оболочки кишки мигрируют в ЦНС при развитии экспериментального аутоиммунного энцефалита. 

Наконец, ученые провели эксперимент на органоидах эпителиальных клеток кишки и показали, что они напрямую индуцируют дифференцировку RORγt⁺CD4⁺ Т-клеток, причем этот процесс требует участия MHC II. 

Полученные результаты указывают на роль консервативной оси «кишечник—ЦНС» в аутоиммунном нейровоспалении. Ключевую роль в ней играет неканоническая презентация антигенов эпителиальными клетками кишечника. 

TGFα подавляет воспаление при рассеянном склерозе