TGFα подавляет воспаление при рассеянном склерозе

Способность к регенерации у центральной нервной системы (ЦНС) ограничена, поэтому она особенно чувствительна, например, к воспалению, вызванному активностью иммунитета, несмотря на свой особый иммунологический статус. Воспаление ЦНС при рассеянном склерозе плохо изучено и тяжело поддается лечению. В этом процессе участвуют микроглия, астроциты и иммунные клетки, проникшие в ЦНС извне. Важно понять, как они взаимодействуют друг с другом.

Исследователи из Германии и США ранее показали, что трансформирующий фактор роста альфа (TGFα) опосредует взаимодействие микроглии и астроцитов, которое нарушено при рассеянном склерозе. TGFα — это полипептид с митогенными свойствами, относящийся к семейству эпидермальных факторов роста (EGF). Он активирует различные сигнальные пути через рецептор EGF (EGFR), запуская каскады, способствующие пролиферации клеток. В новой работе авторы подробнее изучили его функции в условиях воспаления. Для этого они использовали мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом — модель рассеянного склероза.

Ранний анализ транскриптома астроцитов у больных мышей показал, что TGFα, выделяемый микроглией, — ключевой регулятор поляризации астроцитов. Новый анализ подтвердил, что в ходе аутоиммунного воспаления TGFα в основном вырабатывается микроглией, в меньшей степени — астроцитами, нейронами и другими клетками.

Чтобы выявить клетки-мишени TGFα, исследователи проанализировали экспрессию EGFR/ErbB1 у мышей в ходе аутоиммунного энцефаломиелита. Этот рецептор экспрессируется на астроцитах, микроглии, миелоидных клетках, олигодендроцитах, дендритных клетках, CD4+ Т-клетках, моноцитах и макрофагах.

Авторы выключили экспрессию TGFα в микроглии с помощью системы CRISPR-Cas9. Это препятствовало выздоровлению мышей. В мозге таких мышей было больше инфильтрующих иммунных клеток (CD4+ Т-клеток, макрофагов, провоспалительных моноцитов, провоспалительных В-клеток, а также нейтрофилов). T-клетки имели провоспалительный фенотип и вырабатывали IL-17 и IFNγ.

Инактивация TGFα повлияла и на резидентные клетки ЦНС. Так, снизилось число клеток линии олигодендроцитов (OLC, O4+) и самих олигодендроцитов Olig2+. Инактивация токсична и для нейронов — возросла экспрессия SMI32, маркера дегенерации аксонов, стало меньше миелина, снизилось число NeuN+ нейронов.

TGFα подавлял экспрессию провоспалительных генов в самой микроглии и астроцитах. В последних он еще и активировал экспрессию защитного гена Lif. TGFα ослаблял экспрессию костимулирующих молекул, таких как CD80 и CD86, на макрофагах костного мозга и дендритных клетках. TGFα снижал экспрессию генов, связанных с апоптозом и продукцией провоспалительных хемокинов OLC. TGFα поддерживал клетки-предшественники олигодендроцитов на ранней стадии созревания и повышал их выживаемость в период дифференциации олигодендроцитов.

Таким образом, TGFα подавлял провоспалительный фенотип миелоидных клеток, способствовал выживанию нейронов и олигодендроцитов. Авторы посмотрели, сможет ли это вещество замедлить прогрессирование болезни in vitro. TGFα вводили мышам интраназально до наступления симптомов аутоиммунного энцефаломиелита. Тяжесть заболевания снизилась, как и воспаление в ЦНС. Микроглия вырабатывала меньше GM-CSF. В то же время интраназальное введение TGFα не повлияло на количество CD4+ и CD8+ Т-клеток, дендритных клеток, моноцитов или провоспалительных и пролиферационных маркеров в периферической иммунной системе.

Если выключить экспрессию ErbB1 (EGFR) на астроцитах, то введение TGFα все равно облегчало течение болезни. Было полезно и введение препарата после появления симптомов у мышей.

Таким образом, TGFα играет несколько ролей в воспаленной ЦНС, обладая противовоспалительным и тканезащитным эффектом. Интраназальное введение TGFα ингибирует провоспалительные профили астроцитов и инфильтрирующих ЦНС иммунных клеток, что способствует выживанию нейронов и клеток-предшественников олигодендроцитов и способствует выздоровлению. Таким образом, TGFα представляет собой потенциальную терапевтическую цель при рассеянном склерозе и других воспалительных заболеваний ЦНС.

Астроциты обладают иммунологической памятью и участвуют в развитии рассеянного склероза