Стеатоз печени способствует росту метастазов с худшим прогнозом

Колоректальный рак часто сопровождается развитием метастазов в печень. В этом случае прогноз зависит от того, какие это метастазы. Они могут активно прорастать в орган, замещая паренхиму, или быть окруженными плотной капсулой из соединительной ткани. У пациентов с замещающими метастазами пятилетняя выживаемость не превышает 44,2%, а выживаемость пациентов с инкапсулированными метастазами составляет уже 73,4%. Инкапсулированные метастазы встречаются реже. Неясно, что определяет характер метастазирования у пациентов, не получавших лечение. Международная группа ученых показала, что важную роль играет стеатоз печени у пациента.

Исследование проводилось с привлечением двух когорт пациентов с колоректальным раком, не получавших лечение, из Нидерландов (155 человек) и Германии (51 человек). Оказалось, что среди всех характеристик только наличие стеатоза печени было значимо ассоциировано с развитием замещающих метастазов (OR 3,57).

Чтобы узнать, является ли стеатоз причиной такого метастазирования, мышам вводили раковые клетки CMT93. Обычно они дают начало инкапсулированным метастазам печени. Но когда у мышей вызывали стеатоз при помощи высокожировой диеты, число случаев замещающих метастазов выросло с 3,5% до 53,7%. Метастазы у мышей были крупнее, выживаемость снизилась. Исследователи показали, циркулирующие липиды сами по себе не оказывали такого эффекта.

Далее исследование проводили на опухолевых сфероидах CMT93 и трех органоидах, полученных из инкапсулированных метастазов пациентов с колоректальным раком. К ним добавляли жирные кислоты пальмитат, октаноат, стеарат или олеат, а также их комбинации. В результате сфероиды и органоиды росли активнее.

Авторы проанализировали транскриптомы опухолевых сфероидов, растущих в присутствии пальмитата и без него. Пальмитат активировал экспрессию генов, связанных с метаболизмом пролина, аргинина и жирных кислот, гликолизом/глюконеогенезом и пентозофосфатным путем. Последние два набора генов ранее связывали с замещающими метастазами у пациентов.

При биосинтезе пролина фермент пирролин-5-карбоксилатсинтаза (P5CS) катализирует превращение глутамата в пирролин-5-карбоксилат, который далее превращается в пролин с помощью пирролин-5-карбоксилатредуктазы 1 или 2 (PYCR1 или PYCR2). Жирные кислоты способствовали активации этого пути в сфероидах и органоидах. У мышей уровень пролина и экспрессия P5CS не росли в инкапсулированных метастазах, при этом эффект не зависел от диеты. Напротив, эти параметры возрастали в замещающих метастазах. Дальнейшие исследования подтвердили, что синтез пролина способствовал росту частоты встречаемости замещающих метастазов.

Пролин — строительный блок коллагена. Жирные кислоты активировали синтез пролина, и это стимулировало синтез коллагена в сфероидах. Это, в свою очередь, способствовало росту именно замещающих метастазов. Вероятно, это же происходит при стеатозе.

Как стеатоз активирует экспрессию генов биосинтеза пролина? Исследователи показали, что экспрессию P5CS, PYCR1, PYCR2 и COL1A1 регулирует транскрипционный фактор MYC. Он становится активнее за счет повышения стабильности белка, чему способствует его ацетилирование (окисление жирных кислот способствует ацетилированию белков). Подавление синтеза пролина и коллагена подавляло рост заместительных метастазов.

Чтобы подтвердить релевантность этого исследования для человека, авторы получили ксенографты из клеток пациентов (инкапсулированных и замещающих метастазов). Анализ метаболитов показал, что в замещающих метастазах было в 4–5 раза больше пролина, чем в инкапсулированных. То же было показано в метастазах, удаленных у пациентов. В замещающих метастазах пациентов с стеатозом и без были выявлены высокие уровни пролина, отложения коллагена и экспрессии P5CS, COL1A1 и MYC, чем в инкапсулированных метастазах пациентов без стеатоза.

Ингибитор MYC (MYCi975) подавлял рост замещающих метастазов MC38 и CT26, но не CMT93 инкапсулированных метастазов у мышей на контрольной диете. Этот препарат был эффективен при воздействии на органоиды из метастазов пациентов, но только при добавлении жирных кислот. Анализ КИ 1 фазы ингибитора MYC (OMO-103), в котором участвовали пациенты с различными типами рака и метастазами показал, что уменьшение опухоли зависело от содержания жира в печени.

Таким образом, богатая жирными кислотами среда печени со стеатозом повышает стабильность MYC, что стимулирует биосинтез пролина и коллагена, важных для роста замещающих метастазов. Это может объяснить клиническое наблюдение, что наличие жира в печени или высокое количество копий гена MYC приводит к неблагоприятному клиническому исходу у пациентов с раком толстой или прямой кишки I/II–III стадии.

У людей с метаболически ассоциированным стеатозом печени повышен риск смерти от различных причин