Гены, связанные с риском развития аутизма, оказались общими у европейцев и латиноамериканцев

Гены, связанные с риском развития аутизма, в значительной степени одинаковы европейцев и латиноамериканцев. Это показало одно из самых масштабных на сегодня геномных исследований лиц латиноамериканского происхождения, которое провели сотрудники Медицинской школы Айкана в Маунт-Синай вместе с коллегами из других научных учреждений.

Хотя большая часть генетической предрасположенности к расстройствам аутистического спектра (РАС) обусловлена распространенными генетическими вариантами, существенный вклад в индивидуальную предрасположенность вносят редкие варианты, часто возникающие de novo. За последнее десятилетие ученые выявили множество редких генетических вариантов, которые повышают риск развития аутизма и других нарушений нейроразвития. Эти результаты помогают улучшить интерпретации генетических тестов и могут быть рассмотрены как первые шаги в разработке таргетной терапии, возможно, персонализированной. До внедрения в клинику такой терапии еще далеко, но разработки активно ведутся.

Однако большинство этих открытий было сделано на когортах, включающих в основном лиц европейского происхождения, которые составляют лишь 16% населения Земли. Вопрос о других популяциях оставался открытым.

Для решения этой проблемы авторы статьи создали консорциум «Геномика аутизма у лиц латиноамериканского происхождения» (GALA) и проанализировали данные экзомного и геномного секвенирования более 15 000 жителей Латинской Америки, проживающих в Северной, Центральной и Южной Америке. Среди них примерно у 4700 человек было диагностировано РАС. Латиноамериканское население — крупнейшая в мире популяция смешанного происхождения, предками которой были коренные американцы, жители Западной Африки и европейцы, таким образом, генетическое разнообразие участников было весьма велико.

Более 18 000 генов исследовали на предмет обогащения редкими вредными вариантами кодирующей последовательности. Чтобы максимизировать обнаружение таких вариантов, в исследование старались включать родителей и (или) сиблингов человека с заболеванием. В итоге выявили более 6500 редких вариантов у людей с диагнозом, их братьев и сестер. Значимость этих вариантов предстояло оценить.

Мощный инструмент для обнаружения генов, влияющих на риск заболевания, — оценка ограничения вариабельности (genomic constraint). Так, о значимости гена говорит низкая толерантность к вариантам, приводящим к потере функции; если эти варианты с большей частотой встречаются у больных, чем у здоровых сиблингов, значит, функция белка критична при заболевании (см. популярный пересказ Nature). На новых данных исследователи оценили этот инструмент. Поскольку он создавался на «европейских» наборах данных, он может «преувеличивать» консервативность генов из-за меньшего разнообразия предков в европейских популяциях по сравнению с латиноамериканскими. Тем не менее он оставался точным для наименее толерантных к изменениям генов, включая те, которые играют наиболее важную роль в развитии аутизма. Использование данных генетически разнообразных популяций дополнительно повысит точность, подчеркивают авторы.

Ранее уже было показано, что редкие вредные варианты в высококонсервативных генах непропорционально часто наблюдаются у людей с аутизмом. С помощью алгоритма TADA (transmission and de novo association) исследователи выявили 35 генов, связанных с аутизмом в латиноамериканской когорте, как известных, так и новых (например, MARK2, YWHAG, PACS1, RERE, SPEN, GSE1, GLS, TNPO3 и ANKRD17). Находки дополнительно подтверждают роль сигнального пути mTOR (MARK2, MTOR, TSC2, YWHAG, GLS), синаптической и цитоскелетной функций (DYNC1H1, PAK2, DLG4, GRIN1, SYNGAP1) и транскрипционной регуляции (SPEN, RERE, GSE1) в развитии аутизма, отмечают авторы. Эти пути также участвуют в других нарушениях нейроразвития.

Обнаружилось значительное пересечение с генами, идентифицированными в полногеномных исследованиях лиц европейского происхождения: 19 из 35 генов давали значимый сигнал в европейских когортах с РАС. «Наши результаты показывают, что основная генетическая структура аутизма является общей для разных этнических групп», — говорит руководитель исследования Джозеф Буксбаум.

По оценке авторов, маловероятно, чтобы причиной была европейская предковая компонента в геномах латиноамериканцев, хотя этот вопрос нуждается в дальнейшем исследовании.

Таким образом, предположение о сходстве редких и распространенных генетических факторов риска сложных неврологических расстройств в различных популяциях, получает все новые подтверждения. Авторы работы подчеркивают важность расширения генетических исследований за пределы когорт европейского происхождения.

Распространенность аутизма может быть «побочным эффектом» эволюции мозга у людей