Распространенность аутизма может быть «побочным эффектом» эволюции мозга у людей

Исследователи из Стэнфорда предположили, что распространенные типы нейронов находятся под более сильным ограничением отбора, чем более редкие типы. В частности, изменение экспрессии генов в более распространенном типе клеток может иметь более неблагоприятные последствия, и соответственно, такие изменения должны подавляться (точно так же, как более распространенный в организме белок, как правило, более консервативен у разных видов, чем белок, экспрессирующийся в небольших количествах). Соответственно, паттерны экспрессии генов в таких нейронах должны быть сходными у разных видов млекопитающих. Чтобы проверить это, исследователи проанализировали недавно опубликованные наборы данных РНК-секвенирования единичных ядер клеток из трех различных областей неокортекса разных видов млекопитающих.

Для проверки гипотезы нужно было сравнить два показателя: соотношения разных типов клеток в головном мозге разных видов и межвидовые различия паттернов экспрессии генов в клетках одного типа. Из данных РНК-секвенирования единичных ядер нейронов можно получить и ту, и другую информацию.

Исследования РНК единичных клеток выявили ошеломляющее разнообразие типов нервных клеток в мозге млекопитающих; их почти столько же, сколько генов, кодирующих белки, в геноме. В то же время большинство типов нейронов коры очень консервативны у приматов и грызунов; очень немногие из них специфичны для приматов, и ни один не специфичен для человека. Это позволяет предположить, что в формировании уникального человеческого мозга играют роль количественные параметры, в том числе паттерны экспрессии генов и относительные доли клеток. Экспрессия генов в нейронах более консервативна у людей и мышей, чем в глиальных клетках (астроцитах, олигодендроцитах и микроглии), что также указывает на ее важность.

В новом исследовании обнаружилась «поразительно устойчивая взаимосвязь»: более распространенные подтипы нейронов демонстрировали бо́льшую консервативность экспрессии генов. Этот результат воспроизводился в трех независимых наборах данных, включающих более 10⁶ нейронов от шести видов млекопитающих (человек, шимпанзе, горилла, макака резус, мармозетка и мышь). Корреляция оставалась сильной при совместном анализе тормозных и возбуждающих нейронов, несмотря на их различное происхождение и функции

Но при этом некоторые клетки накапливали отличия экспрессии у человека быстрее, чем «должны» были исходя из их распространенности в мозге. В том числе наиболее распространенный тип нейронов неокортекса — возбуждающие нейроны интрателенцефалического слоя 2/3 (L2/3 IT) —исключительно быстро эволюционировал у предков человека. (Эта эволюция была «быстрой» лишь на последнем этапе, в человеческой линии, и при сравнении с макакой или мармозеткой экспрессия генов в этом распространенном типе клеток все же оставалась консервативной.)

Причиной ускорения эволюции может быть как положительный отбор, благоприятствующий изменениям экспрессии, которые повышают приспособленность, так и ослабление отбора, при котором накапливаются мутации, не влияющие на приспособленность. Но во втором случае высокой была бы индивидуальная изменчивость у людей, чего не наблюдается.

Примечательно, что эта ускоренная эволюция сопровождалась резким снижением экспрессии генов, ассоциированных с расстройствами аутистического спектра (РАС). У людей она была намного ниже, чем у шимпанзе и гориллы. Есть признаки действия полигенного положительного отбора на подавление экспрессии этих генов. Авторы отмечали также изменения экспрессии генов, связанных с шизофренией, хотя в этом случае статистическая мощность была более низкой; кроме того, некоторые гены вовлечены в развитие обоих этих состояний.

Нейроны L2/3 IT обеспечивают связь между разными областями неокортекса, считаются важными для уникальных когнитивных способностей человека и, вероятно, играют роль в развитии РАС и шизофрении. Хорошо известно, что некоторые аспекты этих заболеваний уникальны для людей. Связанный с шизофренией психоз не наблюдается у нечеловекообразных приматов либо наблюдается крайне редко. По развитию таких когнитивных особенностей, как речь, понимание, способность моделировать свое и чужое психическое состояние (theory of mind) человек уникален или намного превосходит близкие виды, а именно эти особенности страдают при РАС и шизофрении. Недавние молекулярные и коннектомные данные подтверждают идею о том, что эволюция человека сопровождалась ростом предрасположенности к этим состояниям. Например, в когортах пациентов с этими заболеваниями выявили избыток генетических вариантов в HAR (human-accelerated regions) — участках генома, консервативные у млекопитающих, но быстро накапливавшие изменения в человеческой линии после расхождения нашего вида с шимпанзе. Причиной может быть адаптивная эволюция по неким признакам в человеческой линии. Аналогичным образом, положительный отбор, снижающий экспрессию генов, связанных с РАС, мог увеличить распространенность РАС у современных людей.

Таким образом, авторы не только предлагают общий принцип, управляющий эволюцией нейронов, но и выдвигают гипотезу о причинах высокой распространенности аутизма среди людей по сравнению с другими видами. В рамках этой гипотезы она «может быть прямым результатом естественного отбора, направленного на снижение экспрессии набора генов, которые обеспечивали нашим предкам преимущество в приспособленности, но также делали обширный класс нейронов более чувствительным к нарушениям».

Причины, по которым снижение экспрессии этих генов могло дать нашим предкам преимущества в приспособленности, «остаются открытым вопросом», отмечают авторы. Можно предположить, например, что снижение их активности замедляло постнатальное развитие мозга по сравнению с шимпанзе или смягчало негативные эффекты каких-то других изменений. Авторы также подчеркивают, что обнаруженные корреляции не подразумевают обязательного существования причинно-следственной связи.

Размеры мозга млекопитающих менялись не так, как было принято считать

Медиодорсальное ядро таламуса отвечает за паранойю у людей и других приматов

Мозг человека изучили на уровне единичных клеток