Гормон печени увеличивает расход энергии у мышей с ожирением

Ожирение — это хроническое многофакторное заболевание, которое может приводить к таким осложнениям, как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Один из способов борьбы с ожирением основан на использовании фактора роста фибробластов 21 (FGF21), гормона печени, который регулирует энергетический гомеостаз. Авторы статьи в Cell Reports показали, что FGF21 воздействует на область мозга, участвующую в регуляции метаболизма, и усиливает расход энергии, который и приводит к потере веса. 

Важную роль в регуляции массы тела играет гипоталамус, который контролирует аппетит и расход энергии. Ученые уже выяснили, что глутаматергические нейроны, экспрессирующие β-клото (корецептор, необходимый для распознавания FGF21), регулируют воздействие FGF21 на массу тела. Такие нейроны имеются в ядрах гипоталамуса, и авторы проверили, как они влияют на массу тела мышей. 

Исследователи получили трансгенных мышей с делецией β-клото в клетках гипоталамуса. Их содержали на высокожировой диете, индуцирующей ожирение, а затем в течение 14 дней вводили FGF21 через осмотическую мини-помпу. Однако разницы с диким типом авторы не обнаружили — вес этих мышей снижался точно так же, как у контрольных. Аналогичный опыт на мышах, у которых β-клото экспрессируется исключительно в гипоталамусе, показал, что действия FGF21 на этот отдел мозга недостаточно, чтобы снизить вес. Иными словами, мишень этого гормона, связанная с контролем массы тела, находится где-то еще.

Глутаматергические нейроны, экспрессирующие β-клото, также обнаруживаются в заднем мозге, преимущественно в ядре одиночного пути и самом заднем поле (area postrema) — участке, где располагается рвотный центр. Эти области также участвуют в поддержании энергетического баланса и регуляции массы тела; считается, что именно на них действуют агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1).

Как и ожидалось, FGF21 значительно снижал массу тела мышей дикого типа, которых до этого держали на высокожировой диете. Однако делеция β-клото в ядре одиночного пути и самом заднем поле полностью блокировала этот эффект. Опыты на мышах, у которых β-клото экспрессировался только в этих участках мозга, показали, что действия FGF21 на них достаточно для снижения массы тела.

Затем ученые пометили активирующиеся глутаматергические нейроны с помощью tdTomato, ген которого переворачивается в функциональное положение рекомбиназой Flp при активации клетки. Это подтвердило, что FGF21 активирует нейроны, экспрессирующие β-клото. 

Исследователи признают, что результат оказался неожиданным. «Мы полагали, что обнаружим передачу сигнала в гипоталамус (который, как известно, играет важную роль в регуляции массы тела), поэтому были очень удивлены, обнаружив, что сигнал направляется в задний мозг — именно там, как считается, действуют аналоги GLP-1», — комментирует профессор биохимии и физиологии Мэтью Потхофф, руководитель работы.

Как сообщалось ранее, влияние FGF21 на массу тела грызунов обусловлено в основном увеличением энергозатрат. Авторы поместили мышей в метаболические клетки, чтобы измерить базовый уровень расхода энергии. Они показали, что нокаут β-клото в ядре одиночного пути и самом заднем поле нарушал индукцию экспрессии генов, связанных с термогенезом, в ответ на FGF21. 

Хемогенетически стимулируя глутаматергические нейроны в ядре одиночного пути и самом заднем поле, авторы показали, что их активация необходима, но недостаточна для того, чтобы повысить расход энергии. С помощью флуоресцентно меченного вируса они картировали проекции этих областей в другие участки мозга. Они обнаружили, что ключевая мишень, куда проецируются β-клото⁺-нейроны — это парабрахиальное ядро. Опыты с прицельной хемогенетической стимуляцией подтвердили его роль в снижении веса, индуцированном FGF21.

Авторы работы выявили основную мишень FGF21, отвечающую за снижение массы тела. Этот гормон печени активирует ядро одиночного пути и самое заднее поле, которые затем индуцируют термогенез в бурой жировой ткани. Активация этих участков мозга оказалась необходимой и достаточной для потери веса при ожирении у мышей.

Уровень гормона, регулирующего энергетический обмен и пищевое поведение, изменяется после стресса