Иммунные клетки сенсибилизируют нейроны мочевого пузыря, вызывая хроническую боль после инфекции

Инфекции мочевыводящих путей составляют почти 25% инфекций у женщин. Зачастую они оказываются рецидивирующими, и даже после устранения бактериурии с помощью антибиотиков пациенты страдают от хронической боли в области таза и учащенного мочеиспускания. Авторы публикации в Science Immunology проанализировали образцы биопсий таких пациентов и обнаружили в них повышенную активность сенсорных нейронов и измененную ноцицепцию. Дальнейшее исследование показало, что эти изменения индуцируются моноцитами и тучными клетками, которые активировались при воспалении.

Болевые сигналы, как и позывы к мочеиспусканию, передаются через периферическую нервную систему, поэтому ученые сосредоточились на анализе сенсорных нейронов мочевого пузыря. Они взяли биопсии у пациентов, испытывающих хронические боли и не имеющих бактериурии, а также у контрольной группы. Биоптаты проанализировали на маркер ноцицептивных сенсорных нервов — субстанцию P. Оказалось, что при хронических болях количество этого нейропептида возрастало в собственном слое (lamina propria) — соединительной ткани мочевого пузыря, содержащей кровеносные сосуды, нервные окончания и железы. Также его уровень был повышен в моче. Это указывает на изменение ноцицептивной активности в мочевом пузыре пациентов с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей.

Исследователи воспроизвели клинические данные на мышиной модели. Самок мышей несколько раз заражали уропатогенным штаммом E. coli, а после того, как инфекция проходила, оценивали чувствительность их тазовых органов и частоту мочеиспусканий. Оба этих параметра возрастали после инфекции по сравнению с контролем. Микроскопия тканей мочевого пузыря таких мышей показала, что в собственном слое увеличилась плотность нервных волокон. Иммунофлуоресцентный анализ показал, что при этом увеличивалась именно сенсорная иннервация — на нее также указали повышенные количества субстанции P. Ученые отмечают, что такого эффекта не наблюдалось после однократной инфекции.

Сенсорные нервы во всем организме поддерживаются нейротрофическими факторами, к которым относятся фактор роста нервов NGF и нейротрофический фактор мозга (BDNF). В лизатах мочевого пузыря, полученных от мышей с рецидивирующей инфекцией, значительно возрастало содержание NGF, но не BDNF. Введение NFG в мочевой пузырь здоровых мышей вызывало у них тот же фенотип, что и рецидивирующая инфекция — частота мочеиспусканий и чувствительность тазовых органов возрастали.

Ингибирование NGF-сигналинга, напротив, снижало чувствительность мочевого пузыря животных. Авторы работы проверили этот эффект in vitro. Они культивировали нейроны дорсальных корешков ганглия, иннервирующие мочевой пузырь, и обрабатывали их NGF либо NGF в комбинации с антагонистом его рецептора TrkA. Оказалось, что NGF способствует разрастанию нейронов и формированию новых отростков, тогда так ингибирование этого сигнальному пути препятствует их росту. Полученные данные подтвердились и на животной модели — введение антагониста TrkA животным с рецидивирующей инфекцией препятствовало развитию характерных симптомов.

Таким образом, NGF служит основным фактором, стимулирующим рост и сенсибилизацию сенсорных нервов в мочевом пузыре. Ученые идентифицировали и его клеточный источник — им оказались моноциты и тучные клетки. При этом уровень моноцитов восстанавливался после разрешения инфекции, а вот тучные клетки оставались источником стимула и в дальнейшем. Авторы работы предполагают, что моноциты могут участвовать в повышении уровня NGF во время острой инфекции, тогда как тучные клетки преимущественно секретируют этот фактор после того, как воспаление стихнет.

«Как правило, во время каждого эпизода инфекции мочевыводящих путей эпителиальные клетки, пораженные бактериями, отслаиваются, и при этом происходит значительное разрушение близлежащей нервной ткани, — говорит Байрон Хейс, ведущий автор исследования. — Эти события запускают в поврежденном мочевом пузыре программу быстрого восстановления, включающую массовый рост разрушенных нервных клеток». Однако избыточный рост нейронов, стимулируемый тучными клетками, приводит не к нормальному функционированию, а к сенсибилизации, вызывая хронические боли.

В головной боли при алкогольной абстиненции виноваты тучные клетки