В головной боли при алкогольной абстиненции виноваты тучные клетки

Около 283 миллионов человек в мире страдают от алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем. Процесс реабилитации затрудняют симптомы алкогольной абстиненции, в частности головная боль. Терапевтического средства против такой головной боли пока не существует, а для его разработки необходимо более четко понимать механизмы возникновения головной боли, вызванной алкогольной абстиненцией.

При головной боли активируются афференты нейронов тройничного ганглия (ТГ) и расширяются сосуды твердой мозговой оболочки. С этими процессами, а также местным воспалением, связана дегрануляция тучных клеток в твердой мозговой оболочке, и авторы публикации в журнале Neuron исследовали, как активированные тучные клетки могут опосредовать головную боль при абстинентном синдроме.

Эффект отмены алкоголя исследователи изучали на мышах с нокаутом MrgprB2 — рецептора тучных клеток, который в том числе опосредует боль при нейрогенном воспалении. Животным предоставляли свободный доступ к 10% этанолу, и мыши отдавали предпочтение ему, а не воде. Потребление этанола постепенно увеличивалось в течение трех недель исследования, что свидетельствовало о развитии у мышей алкогольной зависимости. Через три или восемь недель их лишали доступа к этанолу, после чего у них развивалась механическая гиперчувствительность в периорбитальной области, которая сохранялась до четырех дней. Кроме того, через 24 ч после отмены алкоголя у них повышался уровень болевых ощущений, которые авторы оценивали по шкале гримас. Также у животных снижалось исследовательское поведение в тесте открытого поля; они избегали физической активности — аналогичное поведение наблюдается при мигрени. Однако у мышей с нокаутом MrgprB2 эти проявления головной боли, вызванные отменой алкоголя, отсутствовали. Исходя из этого, ученые предположили, что MrgprB2 опосредует головную боль, вызванную алкогольной абстиненцией.

Исследователи наблюдали за активностью нейронов ТГ в мозге мышей, используя in vivo визуализацию при помощи кальциевого сенсора. Они установили, что спонтанных активаций нейронов у мышей с алкогольной абстиненцией было намного больше, чем у контрольных животных, не получавших этанола. Кроме того, у них возрастало количество дегранулированных тучных клеток в твердой мозговой оболочке — это объяснялось употреблением этанола, который, как уже было показано, влияет на функционирование тучных клеток и усиливает их дегрануляцию. Этого эффекта не наблюдалось у MrgprB2-нокаутных мышей. Также у них было значительно ниже количество спонтанно активирующихся нейронов при отмене этанола. Основываясь на этих данных, ученые предположили, что активация тучных клеток через MrgprB2 приводит к развитию головной боли, вызванной алкогольной абстиненцией.

Выяснив, что дегрануляция тучных клеток через MrgprB2 сенсибилизирует нейроны ТГ, авторы статьи задались вопросом, как именно алкогольная абстиненция опосредует активацию MrgprB2, приводящую к дегрануляции тучных клеток. Они предположили, что в этот процесс может быть вовлечен кортиколиберин — важный регулятор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая активируется при употреблении алкоголя. Уровень этого гормона действительно был повышен в крови мышей с алкогольной абстиненцией, его экспрессия возрастала и в твердой мозговой оболочке. У животных дикого типа кортиколиберин усиливал дегрануляцию тучных клеток, но этого не происходило в тучных клетках, полученных от MrgprB2-нокаутных мышей. Прямая инъекция этого гормона в твердую мозговую оболочку вызывала периорбитальную гиперчувствительность, причем только у мышей дикого типа.

Авторы исследования также показали, что повышение болевой чувствительности затрагивало не только голову животных, но и конечности. Они установили это при помощи болевых тестов, которые проводили на мышах с алкогольной абстиненцией — нейроны этих мышей легче активировались в ответ на болевую стимуляцию задней лапы.

Для выявления специфических молекулярных механизмов, вызывающих болевую гиперчувствительность  при отказе от алкоголя, ученые протестировали несколько факторов, которые могли бы обеспечивать это явление. Так, они установили, что при отмене алкоголя в твердой мозговой оболочке возрастал уровень TNF-α, причем этого не происходило у MrgprB2-нокаутных мышей. Механическую аллодинию при этом блокировал ингибитор рецепторов TNF-α, который ученые вводили животным внутривенно.

Как известно из предыдущих исследований, хроническое употребление алкоголя вызывает сенсибилизацию ноцицепторов за счет увеличения количества реактивных форм кислорода (АФК). Исследователи проверили, участвуют ли они в развитии механической аллодинии. Оказалось, что нейтрализация АФК возвращала к норме болевую чувствительность задней лапы, но не головы. Во втором случае гиперчувствительность, вызванную отменой алкоголя, блокировал ингибитор канала TRPV1 — TNF-α известен как его потенцирующий фактор.

Все это, по словам авторов работы, позволяет предположить, что при алкогольной абстиненции тучные клетки продуцируют TNF-α, стимулируя тем самым TRPV1 и приводя к развитию головных болей. Сами тучные клетки активируются кортиколиберином, который действует на рецептор MrgprB2, и ученые рассчитывают, что именно это взаимодействие может стать мишенью для терапии головной боли, вызванной алкогольным абстинентным синдромом. 



Гормон печени протрезвляет мышь