После лечения астмы меполизумабом и дупилумабом в крови циркулируют клетки, способные вызывать воспаление

Большинству пациентов, страдающих астмой, удается снять симптомы с помощью ингаляционных кортикостероидов и бронхолитиков. Однако примерно 4% пациентов живут с тяжелой формой астмы (ТФА) — хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое трудно поддается лечению. Патогенез ТФА связан с воспалением второго типа (Th2-воспалением) — состоянием, для которого характерны повышение количества эозинофилов и активность лимфоцитов второго типа, включая лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC2), T-хелперы второго типа (Th2) и цитотоксические T-клетки второго типа (Tc2).

Для терапии ТФА часто рекомендуют моноклональные антитела, нацеленные на элементы сигнальных путей, которые участвуют в воспалении второго типа, например, на цитокины, производимые лимфоцитами. Меполизумаб (ингибитор IL-5) и дупилумаб (блокатор IL-4Rα), доказали свою эффективность в лечении ТФА, однако их влияние на циркулирующие в крови лимфоциты недостаточно понятно. Понимание этих механизмов важно для разработки стратегий, направленных на достижение ремиссии без постоянного применения биопрепаратов. Группа ученых из Швеции изучила динамику циркулирующих лимфоцитов второго типа у пациентов с ТФА, проходящих лечение меполизумабом или дупилумабом.

В исследовании участвовало 40 пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, устойчивой к стандартной терапии; 33 человека получали меполизумаб, а 7 — дупилумаб. Пациентов наблюдали на протяжении года, анализируя клинические параметры, состав лимфоцитарных популяций в крови методом многоцветной проточной цитометрии. Для нескольких пациентов также выполнили РНК-секвенирование единичных клеток (scRNA-seq) и функциональные тесты со стимуляцией клеток иммунной системы.

Как меполизумаб, так и дупилумаб снизили частоту обострений, позволили уменьшить дозы пероральных кортикостероидов, улучшили контроль над астмой и качество жизни пациентов. При этом общее количество лимфоцитов в крови оставалось стабильным. Однако частота ILC2, Th2 и Tc2 клеток в крови пациентов, получавших меполизумаб, увеличилась. Детальный фенотипический анализ клеточных популяций показал, что среди ILC2 выросла субпопуляция с низкой экспрессией CD117 (CD117^low ILC2), высокой экспрессией CD62L и пониженной экспрессией CCR6 по сравнению с CD117^high ILC2; такие сдвиги в экспрессии рецепторов говорят о повышении способности CD117^low ILC2 к миграции в лимфоидные ткани. Th2 и Tc2 преимущественно демонстрировали фенотип центральной памяти, как в начальной точке, так и после терапии, таким образом, уменьшилась доля Т-клеток второго типа, проникающих в ткани, включая дыхательные пути. При лечении дупилумабом увеличивалось только количество ILC2, без изменений в популяциях Th2 и Tc2.

РНК-секвенирование единичных клеток выявило снижение экспрессии рецепторов тканевого хемотаксиса, ответственных за привлечение клеток в воспаленные участки (например, CXCR4 в ILC2, но не в Th2 или Tc2; GPR183 во всех трех типах клеток). Кроме того, снизилась продукция провоспалительных липидных медиаторов, таких как простагландин D2 (PGD2) и лейкотриен Е4 (LTE4). В то же время увеличивалась экспрессия транскрипционных факторов семейства AP-1, что может свидетельствовать о готовности иммунных клеток к активации. Функциональные тесты подтвердили, что после года терапии лимфоциты стали продуцировать больше провоспалительных цитокинов IL-5 и IL-13 в ответ на стимуляцию.

Таким образом, меполизумаб и дупилумаб изменяют популяционную структуру циркулирующих в крови лимфоцитов второго типа у пациентов с тяжелой астмой. При этом увеличивается число клеток центральной памяти и снижается количество клеток, экспрессирующих рецепторы тканевого хемотаксиса. Эти изменения могут указывать на перераспределение связанных с воспалением клеток из тканей в кровоток, что, возможно, снижает воспаление в дыхательных путях. В то же время присутствие после терапии меполизумабом высокофункциональных драйверов воспаления в крови объясняет, почему при прекращении терапии возможен рецидив.

«Мы были удивлены, обнаружив, что уровень воспалительных клеток в крови увеличился, а не уменьшился, — говорит первый автор статьи Лоренц Вирт из Каролинского института в Стокгольме. — Это может объяснить, почему воспаление дыхательных путей часто возвращается, когда дозы снижаются или лечение прерывается. Важно, чтобы мы понимали долгосрочные иммунологические эффекты этих препаратов».

Авторы отмечают, что необходимы лонгитюдные исследования, сравнивающие клеточные популяции в крови и тканях дыхательных путей при терапии антителами, чтобы подтвердить, что снижение провоспалительных популяций в тканях связано с повышением таких популяций в крови. В дальнейшем следует рассмотреть возможность терапевтического воздействия на тканевую миграцию иммунных клеток при лечении астмы.

Блокада N-кадгерина может предотвратить спазм бронхов при астме