Амфирегулин — возможная мишень для лечения нейропатии

При повреждении периферических нервов сенсорные нейроны вырабатывают провоспалительные хемокины, обеспечивая тесное взаимодействие нервной и иммунной систем организма. Это может приводить к повышению возбудимости нейронов и сенсибилизации, а в конечном счете — к нейропатии. Хотя метаболические пути процесса хорошо изучены, регуляторные механизмы, стоящие за возникновением и развитием нейропатической боли после травмы, до настоящего времени были неясны.

Амфирегулин (AREG) — гликопротеин с функциями ростового фактора и иммуномодулирующего цитокина — участвует во многих биологических процессах: воспаление, регенерация поврежденных тканей, прогрессирование рака, иммунный ответ. Прошлые исследования свидетельствуют в пользу того, что он может быть связан с нейровоспалением и изменениями метаболизма. Чтобы выявить, участвует ли AREG в развитии нейропатической боли, исследователи из Китая детально изучили его экспрессию и функции в ганглиях задних корешков (DRG) спинного мозга мышей.

Исследователи нокаутировали ген Areg у мышей с помощью CRISPR-Cas9. Затем животным проводили перевязку спинального нерва, чтобы за счет его повреждения индуцировать хроническую боль и гиперчувствительность. Спустя неделю авторы оценивали реакцию животных на стимулы и возбудимость ноцицептивных нейронов. У мышей дикого типа после такой операции развивалась значительно более высокая чувствительность к механическим и температурным воздействиям, чем у мышей с нокаутом Areg.

Экспрессия Areg повышалась в DRG мышей дикого типа после операции — как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Эти показатели достигали пиковых значений уже на первые сутки после перевязки нерва. Вместе с этим ученые обнаружили увеличение экспрессии мРНК Egfr и кодируемого ей белка — рецептора к Areg. Ингибирование его экспрессии с помощью РНК-интерференции снижало температурную гиперчувствительность и механическую аллодинию у мышей, подвергшихся перевязке спинального нерва.

Дальнейшие опыты показали, что сигнальный путь с участием AREG и EGFR смещает метаболизм нейронов DRG в сторону анаэробного гликолиза. Лактат — один из его продуктов — затрачивался на лактилирование гистонов (посттрансляционное присоединение к ним лактата), которое усиливалось в нервных клетках при нейропатии. Такая модификация меняла транскриптомный профиль нейронов; в частности, в них возрастала продукция провоспалительных хемокинов и некоторых белков, участвующих в передаче болевого сигнала. Согласно данным прошлых исследований, они ассоциированы с хронической болью и нейропатией.

Ингибирование лактатдегидрогеназы предотвращало лактилирование гистонов и препятствовало такому изменению транскриптома. Аналогичный эффект оказывал нокаут Areg, при котором снижалась экспрессия провоспалительных факторов.

Ученые заключают, что амфирегулин, играющий центральную роль в повышении возбудимости нейронов после повреждения, может стать одной из терапевтических мишеней при нейропатиях. «Сложное взаимодействие между метаболическим перепрограммированием и эпигенетической регуляцией указывает на то, что гликолиз и лактилирование гистонов — перспективные мишени для будущего терапевтического вмешательства», — добавляют они.

Лактилирование гистонов происходит в нейронах мышей при стрессе

Генная терапия против хронической боли