Гормон печени протрезвляет мышь

Простые сахара в зрелых фруктах и нектаре — важный источник калорий для многих животных. Но при их естественной ферментации образуется этанол, который может влиять на подвижность и поведение. Поэтому животные, которые потребляют фруктозу и другие простые сахара, имеют ферменты печени, которые катаболизируют этанол.

Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) — гормон, который вырабатывается в печени в ответ на такие стрессы, как голодание, недостаток белков, простые сахара и этанол. У человека именно этанол сильнее всего индуцирует выработку FGF21. Он подавляет тягу к этанолу, побуждает пить воду и защищает печень от отрицательного действия этанола. У мышей FGF21 проникает через гематоэнцефалический барьер и воздействует на рецепторы в нервной системе. В новой работе американские ученые показали, что FGF21 напрямую активирует норадренергические нейроны в голубом пятне мозга мыши. Активация этого пути способствует восстановлению от алкогольной интоксикации.

Ученые поили этанолом мышей дикого типа и Fgf21^-/- мышей. У первых в результате повышался уровень FGF21 плазмы. Под действием этанола все мыши теряли установочный рефлекс (возвращение тела из неестественного положения в естественное) через 15–20 минут после его попадания в организм. Но Fgf21^-/- мышам понадобилось на 1,5 часа больше времени, чтобы рефлекс вернулся, чем мышам дикого типа. При этом плазма очищалась от этанола с той же скоростью. То есть FGF21 защищает от потери установочного рефлекса под действием этанола, но не влияет на его катаболизм. Эффект не зависел от того, был ли нокаут произведен по всему телу или только в печени.

В следующей серии экспериментов мышам давали этанол, а затем, когда они потеряют сознание, вводили рекомбинантный FGF21. В результате мыши восстанавливали установочный рефлекс на 1,5 часа быстрее. Эффект зависел от дозы. Под действием FGF21 установочный рефлекс быстрее восстанавливался и у мышей Fgf21^-/-. FGF21 также помогал мышам восстанавливать координацию.

Авторы проверили, помогает ли FGF21 преодолеть действие других седативных препаратов, таких как кетамин, диазепам и пентобарбитал. Оказалось, что не помогает, то есть его активность селективна.

Предыдущие исследования на мышах и крысах показали, что этанол активирует нейроны в голубом пятне мозга, где в первую очередь синтезируется норадреналин. Мыши, неспособные к выработке норадреналина, дольше восстанавливают установочный рефлекс, как и Fgf21^-/- мыши. Авторы посмотрели, отвечает ли FGF21 за вызванную этанолом активацию норадренергических нейронов в голубом пятне. Мышам давали этанол, после чего их голубое пятно окрашивали на c-Fos и NET, маркер активности нейронов и маркер норадренергических нейронов соответственно. Действительно, этанол вызывал экспрессию c-Fos в NET+ нейронах мышей дикого типа, но не Fgf21^-/- мышей. То есть FGF21 необходим для активации норадренергических нейронов этанолом.

Чтобы узнать, действует ли FGF21 на норадренергические нейроны напрямую, исследователи сначала посмотрели, экспрессируют ли нейроны голубого пятна его корецептор KLB. Оказалось, что KLB коэкспрессировался с NET во многих, но не во всех клетках голубого пятна. Второй компонент рецепторного комплекса FGF21 — FGFR1c — также экспрессировался в голубом пятне, иногда колокализуясь с KLB.

Введение FGF21 индуцирует экспрессию c-Fos в NET+ нейронах голубого пятна мышей дикого типа, но не Klb^Camk2a мышей. Для активности FGF21 необходимо присутствие норадренергических нейронов. Детальнейшие опыты подтвердили, что FGF21 действует на норадренергические нейроны голубого пятна напрямую.

Таким образом, FGF21 защищает от потери установочного рефлекса и нарушения равновесия, вызванных алкоголем. При этом он напрямую действует на норадренергическую нервную систему. Есть свидетельства того, что этот путь является эволюционно консервативным. Экспрессия FGF21 индуцируется этанолом и фруктозой, но также голоданием. Авторы предполагают, что этот путь увеличивает возбуждение и внимание, чтобы активировать поиск еды в условиях недостатка нутриентов. Дополнительно он может регулировать и другие когнитивные и аффективные функции, чтобы повысить выживаемость в стрессовых условиях.

Гормон FGF21 удерживает приматов от потребления алкоголя