Гормон FGF21 удерживает приматов от потребления алкоголя

Млекопитающие начали потреблять алкоголь из перебродивших фруктов задолго до того, как люди научились делать вино и перегонять спирт. Так как чрезмерное потребление алкоголя отрицательно сказывается на здоровье, неудивительно, что многочисленные физиологические системы эволюционировали, чтобы подавлять вредное поведение. Однако генетические факторы и факторы окружающей среды могут нарушать работу этих гомеостатических систем, что ведет к распространению алкогольной зависимости. В исследовании, проведенном учеными из Университета Айовы и Университета Копенгагена, показало, что введение аналога FGF21 на 50% снижает потребление алкоголя у верветок с сильным врожденным предпочтением этанола.

Белки — члены семейства FGF участвуют во многих биологических процессах, от эмбрионального развития и регенерации до роста и инвазии опухолей. FGF21 — гепатокин, то есть гормон, секретируемый печенью; известно, что он регулирует потребление сладкой пищи. Недавно полногеномные исследования показали, что генетические варианты FGF21 связаны с повышенным потреблением алкоголя у людей, а уровень этого гормона в плазме крови возрастает после Октоберфеста — трехдневного активного потребления пива. У грызунов фармакологическое введение этого белка снижает потребление алкоголя за счет воздействия на мозг. Однако до сих пор не было известно, с помощью каких нейронных цепей FGF21 ингибирует потребление алкоголя и как этот гормон влияет на высшие организмы.

Сначала ученые отключили ген FGF21 в печени мышей с флоксингом этого гена (FGF21^fl/fl), введя им аденоассоциированные вирусы, экспрессирующие или рекомбиназу Cre, или контрольную конструкцию под специфичным для печени промотором (AAV-TBG-Cre и AAV-TBG-Con соответственно). В сравнении с контролем мыши с выключенным FGF21 потребляли больше алкоголя. В свою очередь, внутрибрюшинное введение рекомбинантного FGF21 человека мышам дикого типа также значительно снижало потребление.

Мощный эффект продемонстрировал аналог FGF21, PF-0523102, — если у мышей был выбор между водой и алкоголем, потребление алкоголя снижалось в несколько раз, и даже в тесте с периодическим доступом к этанолу (такой вариант более способствует «пьянству» подопытных) PF-0523102 уменьшал потребление алкоголя на 50%.

Далее ученые провели те же эксперименты на верветках. Среди этих обезьянок встречаются не любящие этанол, умеренно пьющие и сильно пьющие. Для экспериментов взяли тех, кто любил выпить, но, как и у мышей, введение PF-0523102 снизило количество потребляемого этанола.

Чтобы идентифицировать области-мишени FGF21 в головном мозге, авторы пометили флуоресцентным белком субпопуляцию нейронов, экспрессирующих KLB (белок β-klotho) — корецептор FGF21, для чего использовали мышей KLB-Cre. Оказалось, что эти нейроны локализованы в базолатеральном миндалевидном теле и передают сигналы в прилежащее ядро — область мозга, играющую сложную роль в системе вознаграждений и формировании зависимостей. Предыдущие исследования показали, что этот путь связан с поиском вознаграждения. Прямое введение FGF21 или PF-05231023 в базолатеральную миндалину через канюлю подавляло потребление алкоголя у мышей, хотя не влияло на потребление воды или пищи. Повышенную возбудимость KLB-нейронов после введения FGF21 подтвердили и методом пэтч-кламп.

У мышей, в нейронах базолатеральной миндалины которых не экспрессировался KLB, FGF21 не снижал потребление алкоголя — но, что интересно, снижал потребление сахарозы. Ранее те же авторы установили, что сигналы FGF21 для подавления предпочтения углеводов передаются через вентромедиальный гипоталамус. Таким образом, FGF21 блокирует потребление алкоголя и потребление сахаров через разные нейронные цепи.

Можно предположить, что млекопитающие чаще всего подвергались воздействию алкоголя, когда поедали ферментированные фрукты с высоким содержанием сахаров. Несмотря на это, нейронные цепи, регулирующие подавление потребления сахара и алкоголя, вероятно, развивались независимо.

По мнению авторов статьи, необходимы дополнительные исследования специфического воздействия FGF21 на активность этих нейронов. Возможно, аналоги этого вещества найдут применение в терапии алкогольной зависимости.