Компонент клеточной стенки грибков заставляет альвеолярные макрофаги слишком активно реагировать на инфекции

Легкие служат нишей для многих инфекционных агентов. Однако тяжелые легочные заболевания все чаще связывают с реакциями иммунной системы, а не с прямым воздействием патогенных микроорганизмов. Группа под руководством канадских ученых установила, что β-глюкан — компонент клеточной стенки грибов — может перепрограммировать альвеолярные макрофаги, заставляя их чрезмерно активироваться при инфекции и усугубляя повреждение легких.

Уже известно, что β-глюкан способен перепрограммировать гемопоэтические стволовые клетки. Исследователи проверили, как это соединение влияет на тренированный иммунитет — способность клеток врожденного иммунного ответа «обучаться» при контакте с патогеном — в других клетках иммунной системы. Они вводили β-глюкан в кровоток мышам, а спустя неделю стимулировали их иммунный ответ липополисахаридом (ЛПС). После этого ученые оценивали степень острого повреждения легких. Сам по себе β-глюкан не вызывал поражения тканей, однако у мышей, которым вводили его перед стимуляцией ЛПС, повреждения легких были заметно серьезнее.

Гистологическое исследование выявило отличия обработанных β-глюканом мышей от контрольных: после стимуляции ЛПС в их легких наблюдалась повышенная клеточная инфильтрация, а стенки альвеол утолщались.

В легких мышей, которым вводили β-глюкан, повышался уровень провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNF). Основные продуценты этих цитокинов в легких — альвеолярные макрофаги, поэтому авторы проанализировали эту клеточную популяцию. Оказалось, что повышение продукции цитокинов было связано не с увеличением числа макрофагов, а с их репрограммированием.

Истощение альвеолярных макрофагов не позволяло развиться поражению легких, индуцированному β-глюканом, поскольку снижало продукцию провоспалительных цитокинов и ограничивало привлечение нейтрофилов.

Затем авторы проанализировали транскриптомные профили альвеолярных макрофагов в условиях «тренировки» иммунитета β-глюканом и без нее. Они обнаружили изменения экспрессии 525 генов; уровень 438 из них возрос. Среди активированных генов было много провоспалительных, которые участвовали, помимо прочего в ответе на ЛПС, ингибировании репликации вирусного генома, выработке интерлейкина-1β и ответе на IL-1. Кроме того, воздействие β-глюкана приводило к метаболическому перепрограммированию макрофагов.

Рецептором к β-глюкану служит дектин-1 (dectin-1) — он опосредует «тренировку» большинства иммунных клеток при контакте с этим соединением. Опыты на мышах с нокаутом дектина-1 показали, что стимуляция ЛПС все еще вызывает более сильный иммунный ответ, если мышь подвергалась действию β-глюкана. Иными словами, тренировка альвеолярных макрофагов имела дектин-1-независимый механизм.

Дальнейшие опыты с нокаутными мышами показали, что эффект β-глюкана обеспечивал интерфероновый сигналинг, а именно IFNγ. Мыши, лишенные рецептора к IFNγ, одинаково отвечали на ЛПС независимо от того, вводили им β-глюкан или нет.

Таким образом, феномен тренированного иммунитета здесь связан с патологическими процессами — избыточная активация альвеолярных макрофагов, обусловленная прошлым воздействием β-глюкана, может усиливать поражение легких при инфекции.