Феномен тренированного иммунитета встречается у гемопоэтических клеток-предшественников

Для клеток адаптивного иммунитета характерна способность к формированию памяти после столкновения с тем или иным патогеном. Недавние исследования показали, что клетки врожденного иммунитета тоже способны «запоминать» свои столкновения с патогенами. Этот феномен называется тренированным иммунитетом и характеризуется метаболическим и эпигенетическим перепрограммированием клеток. Однако к нему способны и неиммунные клетки. Международный коллектив ученых показал, что тренированный иммунитет встречается у гемопоэтических клеток-предшественников человека.

В экспериментах использовали мононуклеарные клетки, выделенные из костного мозга шести здоровых доноров. Из них изолировали популяцию CD34⁺ гемопоэтических клеток-предшественников, на которые воздействовали интерлейкином-1β (IL-1β) в течение четырех часов. Стимуляция IL-1β приводила к тому, что гемопоэтические клетки-предшественники активнее делились и формировали больше колониеобразующих единиц. При этом они образовывал больше клеток миелоидного ряда, в частности, гранулоцитов и макрофагов.

После воздействия IL-1β клетки наращивали в течение 10 суток, а потом еще неделю дифференцировали в моноциты. Полученные клетки оказались гиперреактивными при повторной стимуляции агонистами рецепторов врожденного иммунитета TLR2 и TLR4 — липополисахаридом и Pam3Cys. После нее моноциты вырабатывали больше цитокинов — TNF и IL-1β. Такая гиперреактивность характерна для тренированного иммунитета. Она сопровождалась изменениями в метаболизме клеток: в них более активно протекали гликолиз и окислительное фосфорилирование.

Транскриптомный анализ показал, что после первичной стимуляции IL-1β в моноцитах повышалась экспрессия генов, связанных с хемотаксисом и воспалительным ответом. После повторной стимуляции повышалась экспрессия генов, связанных с апоптозом и ферроптозом, хотя при этом экспрессия генов, отвечающих за выработку провоспалительных цитокинов и хемотаксис, либо не изменялась, либо снижалась, что противоречило предыдущим наблюдениям. Вместе с тем снижалась экспрессия гена TET2 — фермента, который связан с деметилированием ДНК. Это может указывать на эпигенетические перестройки в моноцитах.

Полученные моноциты далее дифференцировали в макрофаги. Они оказались более склонны к фагоцитозу, т.е. более активно поглощали посторонние частицы.

Известно, что у пациентов с коронарной болезнью сердца происходит транскрипционное перепрограммирование гемопоэтических клеток-предшественников, которые становятся гиперреактивными и более активно вырабатывают цитокины. При этом у тех же пациентов повышен риск атеросклероза, в то время как применение антител к IL-1β снижает такой риск. Авторы предположили, что «тренированные» гемопоэтические клетки-предшественники могут давать начало более реактивным клеткам, которые взаимодействуют с эндотелием сосудов и способствуют образованию бляшек. И действительно, в модели эндотелия, полученного из индуцированных плюрипотентных клеток, «тренированные» моноциты больше прилипали к нему в условиях непрерывного потока. Это приводило к тому, что в эндотелиальных клетках повышалась экспрессия VCAM, ICAM и E-селектинов — белков, которые отвечают за межклеточные взаимодействия. На основе этого ученые предположили, что феномен тренированного иммунитета может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Клетки врожденного иммунитета формируют иммунологическую память