Пять правил «тканевого кода» объясняют, как поддерживается сложная структура взрослого организма

Организация тканей — ключевой элемент функционирования и формы тела многоклеточных организмов, но механизмы поддержания гистологической структуры у взрослых остаются неясными. Существующие модели морфогенеза объясняют формирование тканей в эмбриогенезе, но не их поддержание во взрослом возрасте.

Ученые из США разработали математическую модель, согласно которой динамическое обновление клеток регулируют пять фундаментальных биологических правил. Эти правила — основа универсального «тканевого кода», который определяет точность клеточной организации и связанные с ней патологии.

Представление о том, что тканевая организация — лишь процесс пролиферации клеток во время обновления тканей, не позволяет объяснить постоянство размера тканей, их разнообразие, уникальное распределение специализированных клеток, а также детальные гистологические паттерны и точные пространственные взаимодействия между отдельными клетками. Ткани ежедневно обновляют около 2 триллионов клеток (более 10¹⁸ делений за 60 лет жизни), сохраняя неизменность структуры. Например, эпителий толстой кишки обновляется каждые 3–5 дней, но крипты и их организация остаются постоянными. По мнению исследователей, это указывает на существование регуляторного механизма — «тканевого кода».

Исследователи предположили, что правила, определяющие гистологическую организацию, включают время, временной порядок и пространственное направление клеточного деления. Они также выдвинули гипотезу, что для поддержания постоянства динамики обновления и размеров ткани должны существовать и другие закономерности, такие как терминальная дифференцировка (полное созревание), продолжительность жизни клеток и механизмы обратной связи.

В результате исследователи разработали дискретную модель, которая достаточно точно имитирует организацию тканей в условиях непрерывного обновления клеточных популяций. Модель основана на концепции временной асимметрии клеточного деления, предложенной Спирсом и Бикнелл-Джонсон в 1998 году, при которой зрелая родительская клетка (M) производит две дочерние клетки с различными временными свойствами: зрелую (M) и незрелую (I). Она также учитывает чередование делящихся клеток и включает новые механизмы для правил, касающиеся времени, временного порядка и пространственного направления клеточного деления.

Всего ученые вывели пять фундаментальных правил.

1. Время клеточного деления основано на фиксированной продолжительности клеточного цикла и задает базовую скорость обновления тканей. Оно моделируется для двух различных типов клеток — зрелых (M) и незрелых (I).

2. Временной порядок деления определяется его асимметрией — зрелая M-клетка делится каждый цикл и дает начало одной М-клетке и одной незрелой I-клетке, которая начинает делиться только после созревания.

3. Пространственное направление деления — поворот клетки на фиксированный угол при каждом делении — объясняет спиральную архитектуру тканей.

4. Количество делений связано с «лимитом времени» — временем полного созревания — присущим каждой M-клетке. Когда лимит исчерпан, M-клетка становится терминально дифференцированной и переходит в разряд W-клеток, то есть больше не делится. Чем больше поколений прошло от исходной стволовой клетки, тем меньше этот предел. Авторы сравнивают эту систему поколений с тем, будто «внукам» разрешено делиться меньше, чем «детям». I-клетки могут сразу перейти к терминальной дифференцировке, если они достигли лимита: в таком случае они пропускают стадию делений. Данное правило объясняет, почему ткань не растет бесконечно, а постепенно переходит к стабильному набору зрелых W-клеток.

5. Продолжительность жизни клетки (L) — суммарный период ее существования — регулирует скорость обновления ткани.

Для проверки релевантности модели ее выдачу сопоставляли с реальными биологическими образцами — в качестве объекта моделирования выбрали крипты толстой кишки человека. Их клеточную пространственную организацию анализировали методами гистологии и иммунофлуоресценции, окрашивая образцы на маркер стволовых клеток ALDH. Сопоставление морфологии in vivo с результатами вычислений показало, что предложенные правила описывают, как живая крипта сохраняет упорядоченность, несмотря на высокую скорость обновления.

Нарушение любого из параметров деления повлечет развитие патологии. Так, при слишком низкой L будет наблюдаться истончение эпителия, при высокой, напротив, сформируется полипоз. 

Исследователи ожидают, что их разработка позволит на ранних этапах идентифицировать развитие тканевых патологий, и намерены проверять универсальность модели на других типах тканей. Также предложенная концепция «тканевого кода» позволяет от описания морфологии тканей перейти к инженерному подходу, который может подстегнуть развитие регенеративной медицины.

Активация двух генов заставила стволовые клетки собраться в эмбриоид