Почему у некоторых людей с амилоидными отложениями нет деменции

Болезнь Альцгеймера (БА) встречается все чаще. Ранее была принята линейная модель: за отложениями амилоида-β следует накопление тау-белка, нейродегенерация и снижение когнитивных функций. Но у некоторых людей когнитивные функции сохраняются, несмотря на выраженную патологию. Появляется все больше свидетельств того, что БА развивается нелинейно, и важную роль в развитии заболевания играет микроглия и иммунные сигнальные пути. Международная группа исследователей изучила молекулярные механизмы, связывающие иммунный ответ, вызванный амилоидом-β, и нейродегенерацию, опосредованную тау.

Авторы исследования получили данные восьмидесятилетних людей из когорты OCT и столетних людей из исследования Dutch 100-plus (когорта CEN). В когорту OCT вошли 28 человек с наименьшим возможным количеством сопутствующих заболеваний. У восьми была диагностирована деменция, еще у восьми выявлены амилоидные отложения без деменции, у оставшихся не было амилоидных отложений или деменции. У всех участников когорты CEN было большое количество амилоидных бляшек, но тау-патология проявлялась по-разному. Были выявлены также сопутствующие патологии, такие как церебральная амилоидная ангиопатия, включения TDP-43, склероз гиппокампа и патология телец Леви. На момент включения в исследования когнитивные функции у этих людей были сохранены.

После смерти участников ученые анализировали кору их мозга методами пространственной транскриптомики и секвенирования РНК единичных ядер. Анализ мозга членов когорты OCT показал, что тау-патология, а не амилоидная нагрузка, лучше подходит для того, чтобы предсказать развитие деменции. Образцы членов когорты CEN больше напоминали образцы OCT с амилоидными отложениями, но без деменции.

Авторы показали, что для мозга участников из когорты OCT характерны различные состояния — от гомеостаза до адаптивного ответа и тяжелой патологии. Микроокружение среды меняется от нормальной архитектуры до амилоид-β-ассоциированного глиоза и активации метаболизма и, наконец, до дегенерации, опосредованной тау. То есть существует переходная точка между двумя состояниями, когда влияние амилоида уступает влиянию тау.

Оказалось, что в этой переходной точке меняется состояние микроглии. Еще на ранних стадиях заболевания для этих клеток характерно воспалительное состояние. Затем его сменяет антигенпрезентирующее состояние (совпадает по времени с началом развития тау-патологии). Авторы предполагают, что это ключевой шаг, которые определяет, разовьется ли деменция или нет.

При переходе меняются и генные программы (plaque-induced gene programs, PIG), с ранних на поздние. У людей в когорте OCT с амилоидными бляшками, но без деменции, не срабатывают поздние программы. У людей из когорты CEN такие программы срабатывают, но они не связаны с накоплением тау, в отличие от OCT.

В ранние программы PIG входили гены системы комплемента и сигнального пути TREM2−TYROBPG. В поздние программы — гены презентации антигенов и активации иммунитета.

Таким образом, у долгожителей из CEN мозг переходит от воспалительного состояния к патологическому, что в целом соответствует состояниям, характерным для когорты OCT. В их мозге активируются ранние и поздние программы PIG, но поздние программы не связаны у них с тау-патологией. У них есть патология, но они могут смягчать ее последствия. В когорте OCT, напротив, у людей с амилоидными отложениями, но без деменции, не запускались поздние PIG.

APOE4 в гомозиготе — особая наследственная форма болезни Альцгеймера?